Zoledronic acid increases docetaxel cytotoxicity through pMEK and Mcl-1 inhibition in a hormone-sensitive prostate carcinoma cell line

doi:10.1186/1479-5876-6-43

.2008年8月8日8:6:43。

doi:10.1186/1479-5876-6-43。

唑来膦酸通过抑制pMEK和Mcl-1增加多西紫杉醇对激素敏感前列腺癌细胞的细胞毒性

弗朗西斯科·法布里¹, 乔瓦尼·布里利亚多里, 西尔维娅·卡洛尼, 保拉·乌利维, 伊万·范尼尼, 安娜·特塞, 罗塞拉·西尔维斯特里尼, 迪诺·阿马多里, 怀纳·佐利

附属公司

PMID： 18691406
预防性维修识别码： PMC2525627型
内政部： 10.1186/1479-5876-6-43

唑来膦酸通过抑制pMEK和Mcl-1增加多西他赛在激素敏感前列腺癌细胞系中的细胞毒性

弗朗西斯科·法布里等。转化医学杂志. 2008.

.2008年8月8日8:6:43。

doi:10.1186/1479-5876-6-43。

作者

弗朗西斯科·法布里¹, 乔瓦尼·布里利亚多里, 西尔维娅·卡洛尼, 保拉·乌利维, 伊万·范尼尼, 安娜·特塞, 罗塞拉·西尔维斯特里尼, 迪诺·阿马多里, 韦纳·佐利

附属

¹意大利梅尔多拉科学研究院生物科学实验室，Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori（IRST）。弗朗西斯科·法布里@ausl.fo.it

PMID： 18691406
预防性维修识别码： PMC2525627型
内政部： 10.1186/1479-5876-6-43

摘要

背景：在前列腺癌中，确定能够减少肿瘤细胞数量并快速消除潜在的激素抵抗细胞的药物组合将是治疗该疾病的一个显著突破。

方法：这项研究是在生长于正常或激素脱木炭（c.s.）培养基中的激素敏感性前列腺癌细胞系（LNCaP）上进行的。分别通过SRB测定法和Annexin-V/TUNEL测定法评估细胞活力和细胞凋亡。western blotting检测活化caspase-3、p21、pMEK和MCL-1的表达水平。

结果：同时暴露唑来膦酸[100 microM]和多西紫杉醇[0.01 microM]1 h，然后用唑来膦酸治疗72、96或120 h，产生了高度协同作用（R指数=5.1），细胞活力显著降低。这种细胞毒效应与LNCaP和c.s.LNCaP细胞的高诱导凋亡有关。细胞凋亡的诱导与pMEK和Mcl-1表达的减少平行。

结论：唑来膦酸-地塞米松组合对生长在正常或激素分泌培养基中的LNCaP细胞系产生了高度显著的协同作用，主要的分子机制涉及凋亡和pMEK和Mcl-1表达降低。这种实验得出的时间表似乎阻止了激素抵抗细胞克隆的选择和扩增，因此可能与标准雄激素剥夺疗法一起用于激素敏感性前列腺癌的治疗。

PubMed免责声明

数字

图1
**Doc和Zol在LNCaP激素敏感细胞系中的剂量效应曲线**在暴露于Doc标量浓度（0.01、0.1、1.0μM，左图）1小时后和连续暴露于Zol标量浓度后（50、100、200μM，右图）的不同洗脱（w.o.）时间结束时，通过SRB分析测量净细胞生长。误差线表示平均标准偏差。

图2
**不同药物方案的比较**虚线：暴露于低Doc浓度（图a、B和C中分别为0.001、0.01和0.1μM）后72、96和120小时观察到的活性。实线：连续暴露于Zol 100μM 72、96和120小时后检测到的活性。虚线：在长期接触Zol 100μM和低Doc浓度（图a、B和C中分别为0.001、0.01和0.1μM）后1h观察到的活动。虚线：长时间暴露于Zol 100μM，然后同时暴露于Zo1 100μM和低Doc浓度（图a、B和C中分别为0.001、0.01和0.1μM）1小时后观察到的活动。误差线表示平均标准偏差。

图3
**TUNEL实验之一的代表性细胞荧光斑点图和药物暴露后观察到的凋亡细胞的特征形态学图像。**A和E，未经处理的细胞；B和F，在暴露于0.01μM Doc 1小时后，再进行120小时水处理。；C和G，在连续接触Zol 100μM 120小时后；D和H，暴露于组合Doc+Zol→Zol后。

图4
**在紫杉烷预处理后的正常培养基（白条）、炭化脱脂（c.s.）激素释放培养基（灰条）和正常培养基中生长的LNCaP系中，通过Ann-V分析测定凋亡细胞（%）**细胞在暴露于0.01μM Doc后1小时，然后96或120小时w.o.（左直方图条），连续暴露于100μM Zol后96或120 h（中心直方图栏），以及暴露于Doc-Zol组合（右直方图杆）后进行分析。未经处理的细胞凋亡率从未超过10%。误差线表示平均标准偏差。

图5
**western blot观察不同给药方案对pMEK、Mcl-1、p21和活性caspase-3蛋白表达的影响**。在联合用药方案中，药物浓度与单药接触时使用的药物浓度相同。

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