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比较研究
.2008年7月31日：9:363。
doi:10.1186/1471-2164-9-363。

RUNX1下游通路和靶基因的综合分析

乔尔·米绍德 1, 肯·辛普森, 罗伯特·埃舍尔, Karine Buchet-Poyau公司, 蒂姆·贝斯巴思, 凯瑟琳·卡迈克尔, 马修·里奇, 弗雷德里克·舒茨, 平炮, 马乔丽·刘, 沈晓峰, 伊藤义明, 温迪·拉斯金德, 马歇尔·S·霍维茨, 莫托米·奥萨托, 大卫·R·特纳, Terence P速度, 玛丽亚·卡瓦拉里斯, 戈登·史密斯, 哈米什·斯科特
附属机构
比较研究

RUNX1下游通路和靶基因的综合分析

乔尔·米绍德等人。 BMC基因组学. .

摘要

背景：RUNX1转录因子基因在散发性髓系和淋巴细胞白血病中经常通过易位、点突变或扩增发生突变。它还与易患急性髓细胞白血病（FPD-AML）的家族性血小板疾病有关。RUNX1控制的大部分未知生物通路的破坏可能是白血病发生的原因。我们使用了多种微阵列平台和生物信息技术来帮助识别这些生物途径，以帮助理解RUNX1突变导致白血病的原因。

结果：在这里，我们报告了由RUNX1直接或间接调节的基因，这些基因是基于对3种不同人类和小鼠平台产生的基因表达谱的研究。所使用的平台是：1）来自FPD-AML患者的具有RUNX1突变的细胞系，2）RUNX1和CBFbeta的过度表达，以及3）使用cDNA或Affymetrix微阵列的RUNX1敲除小鼠胚胎的全局基因表达谱。我们观察到，我们的数据集（差异表达基因列表）与已发表的来自RUNX1或其辅因子CBFbeta突变的散发性AML患者的微阵列数据显著相关。在差异表达基因中发现了许多生物学过程，功能检测表明，FPD-AML患者的杂合RUNX1点突变损害细胞增殖、微管动力学和可能的遗传稳定性。此外，对差异表达基因的调控区的分析首次系统地鉴定了许多潜在的新RUNX1靶基因。

结论：这项工作是首次尝试确定受RUNX1调节的遗传网络的大规模研究，RUNX1是造血系统和白血病发展的主调节器。RUNX1控制的生物途径和靶基因在家族性和散发性白血病的疾病进展以及治疗意义中具有重要意义。

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数字

图1
图1
基因表达谱和重叠指出了本研究中使用的三种平台。每个平台下方显示了向上、向下或所有差异表达基因（DEG）的数量。
图2
图2
与临床AML数据的相关性A.根据RUNX1的11个探针集的表达模式，使用Gene Recommender对285名AML患者[23]的已发布微阵列数据进行排序。t（8；21）的患者标记为橙色，而inv（16）的患者则标记为红色。与RUNX1共同调节的探针排名靠前（黄色条），而表达模式与RUNX1最不相似的探针排名最低（蓝色条）。进行随机排列以比较FPD平台和随机基因集中差异表达的基因的等级。直方图显示了FPD中上调或下调基因相对于其等级的百分比，其中“0”是与RUNX1（黄色）共同调节的探针，“1”是与RUNX1最不相似的探针（蓝色）。直方图中观察到的趋势用三角形或矩形表示。D-E.显示CBF中上调或下调基因相对于其等级的百分比的类似直方图。
图3
图3
通过灵巧路径分析确定的流程证明每个数据集都涉及通过使用Ingenuity Pathways Analysis（Ingenuiity Systems，). 显著性阈值由竖线表示，代表0.05的p值。
图4
图4
MR-GSE测试.附加文件1（表S4）中规定的每个数据集和10个基因集的MR-GSE测试得出的p值的表示（针对多次测试进行了校正）。简言之，它们是基因集巨核细胞分化，鉴定巨核细胞参与分化的基因。干细胞与分化巨核细胞间的二甘醇；血小板；人类血小板转录谱；正常巨核细胞，巨核细胞高表达基因；ET巨核细胞，在原发性血小板减少症巨核细胞中高度表达的基因；胞质分裂蛋白质组，胞质分裂期间中体蛋白质的鉴定；主轴检查点，审查；DNA修复，综述；淋巴细胞照射；高剂量电离辐射对淋巴母细胞的影响；淋巴细胞照射；低剂量电离辐射对淋巴母细胞的影响；癌症中的基因DE，癌症微阵列数据的Meta分析，以确定肿瘤中的基因一致性DE。这代表了已发表的基因集中存在的基因是否也在我们的表达谱中差异表达。例如，在正常或疾病巨核细胞（第3和第4行）中表达的基因在FPD和CBF方法中确定的差异表达基因中有显著代表性。
图5
图5
FPD-AML细胞系的功能测定.A.显示每个细胞系的BrdU增殖试验结果。深色条表示受影响的个体。显示了两个独立副本的标准误差。双向方差分析导致受影响和未受影响个体之间的p值显著（p<0.001）。B.每个家庭中受影响和未受影响个体的微管蛋白聚合试验示例。s： 可溶性微管蛋白；p： 聚合微管蛋白。C.显示了每个细胞系的聚合微管蛋白百分比。深色条表示受影响的个体。指出了三个独立重复的标准误差。双向方差分析导致受影响和未受影响个体之间的p值显著（p<0.002）。D.紫杉醇诱导聚合之前（较暗的左栏）和之后（第二栏）相同细胞系中聚合微管蛋白的百分比。方差分析显示，在受影响个体（暗条）中观察到明显较小的诱导作用（p<0.0003）。E.糖蛋白A测定。显示每个个体的N0（M等位基因丢失）、NN（将M变为N等位基因的突变）或总突变（N0和NN）细胞数。指出了三到五个技术复制品的标准误差。深色条表示受影响的个体（A1-A2）。对照C5是患者A1的未受影响的姐妹。对每种突变进行方差分析，并显示p值。
图6
图6
A.数据集之间的重叠和调节区中RUNX1结合位点基因的百分比。不同平台之间的重叠用箭头表示。*表明在至少一个小鼠数据集中差异表达的基因被考虑用于以下重叠。根据oPOSSUM程序[27]确定的在其调节区域中包含保守RUNX1结合位点（带有CBS）的差异表达基因（DEG）的数量，超过每个数据集和重叠的分析基因数量。相应的百分比显示在括号中。B.荧光素酶检测对应于3个差异表达基因的5个RUNX1结合位点。RUNX1在这些位点上的反式激活活性被测量为存在CBF复合物时荧光素酶活性相对于每个结构体内源性活性的倍数变化。显示了三个独立重复的标准误差。CASP3显示为阴性对照，因为未发现该基因的结合位点。表中显示了每个数据集中三个基因的表达差异。0表示表达无差异，↓表示下调，↑表示上调。
图7
图7
RUNX1下游部分网络.使用文献和我们的研究中的其他数据更新了标准灵巧路径系统（灵巧®系统，)网络分析。显示FPD或CBF中上调（红色）或下调（绿色）的基因。选定的具有重要网络节点的功能包括参与细胞骨架组织的所有基因。灰色箭头表示转录调控，灰色线条表示直接相互作用，虚线表示间接联系。每种分子都用不同的符号表示（参见).
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