High mobility group protein B1 enhances DNA repair and chromatin modification after DNA damage

doi:10.1073/pnas.0803181105

.2008年7月29日；105(30):10320-5.

doi:10.1073/pnas.0803181105。 Epub 2008年7月23日。

高迁移率族蛋白B1增强DNA损伤后的DNA修复和染色质修饰

萨宾·S·兰格¹, 大卫·L·米切尔, 凯伦·巴斯克斯

附属机构

PMID： 18650382
预防性维修识别码： PMC2492475型
内政部： 10.1073/pnas.0803181105

高迁移率族蛋白B1增强DNA损伤后的DNA修复和染色质修饰

萨宾·S·兰格等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年7月29日；105(30):10320-5.

doi:10.1073/pnas.0803181105。 Epub 2008年7月23日。

作者

萨宾·兰格¹, 大卫·L·米切尔, 凯伦·巴斯克斯

附属

¹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心癌症发生系，美国德克萨斯州史密斯维尔科学公园研究部，邮编78957。

PMID： 18650382
预防性维修识别码： PMC2492475型
内政部： 10.1073/pnas.0803181105

摘要

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种多功能蛋白，在染色质结构、转录调控、V（D）J重组和炎症中发挥作用。HMGB1也能结合并弯曲受损的DNA，但这种相互作用的生物学后果尚不清楚。我们之前已经证明HMGB1与核苷酸切除修复损伤识别蛋白协同结合到三重定向补骨脂素DNA序列间交联（ICL）。因此，我们假设HMGB1调节哺乳动物细胞DNA损伤的修复。我们在这里证明，缺乏HMGB1的哺乳动物细胞对补骨脂素加UVA辐射（PUVA）或UVC辐射诱导的DNA损伤非常敏感，显示出存活率较低，突变增加。此外，通过修复和去除基因组DNA中的UVC损伤来评估，在没有HMGB1的情况下，核苷酸切除修复效率显著降低。我们还探讨了HMGB1在DNA损伤后染色质重塑中的作用。免疫印迹显示，与HMGB1阳性细胞相比，缺乏HMGB1的细胞在DNA损伤时未表现出组蛋白乙酰化。此外，纯化的HMGB1蛋白在体外染色质组装系统中增强了染色质的形成。这些结果揭示了HMGB1在DNA损伤无误修复中的作用。它的缺失导致突变增加，细胞存活率降低，DNA损伤后染色质重组发生改变。由于针对HMGB1的策略目前正在开发中，用于治疗脓毒症和类风湿性关节炎，我们的研究结果提请注意抗HMGB1药物对炎症患者的潜在副作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
WT的克隆原性存活率（黑色方块）或嗯1用DNA损伤剂治疗后的KO（灰方）MEF。(A类)补骨脂素加1.8 J/cm治疗后的生存率²紫外线照射；(B类)紫外线照射治疗后的存活率。数据为平均值±SD。

**图2。**
含有或缺乏HMGB1的MEF的突变。WT或KO MEF中的自发和DNA损伤诱导突变频率。(A类)用补骨脂素修饰的TFO和1.8 J/cm紫外线照射处理质粒². (B类)750 J/m处理的质粒²紫外线照射。(C)来自WT、KO或补充有纯化重组HMGB1（+HMGB1）的MEF的无细胞提取物中的突变。pSupFG1质粒用500J/m处理²紫外线照射。*，*P（P）*<0.0001；**，*P（P）*< 0.001; ***,*P（P）*< 0.05; 数据为平均值±标准差。

**图3。**
紫外线诱导MEF中DNA损伤的诱导和修复。每兆基6-4个光电产品的量化（6-4 PP/MB）(A类)或每兆碱环丁烷嘧啶二聚体（CPD/MB）(B类)以12.5 J/m的速度损坏WT（黑条）或KO（灰条）电池²紫外线照射。*，*P（P）*< 0.01; **,*P（P）*< 0.001; 数据为平均值±SEM。

**图4。**
紫外线照射后WT（黑条）或KO（灰条）MEF中的染色质重塑。(A类)100 J/m后WT和KO MEF组蛋白H3和H4乙酰化的代表性蛋白质印迹²紫外线照射。C是未经处理的对照细胞。(B类)与负荷控制相比，乙酰化组蛋白未受损控制增加的定量；数据为平均值±SEM。

**图5。**
在纯化HMGB1存在下组装染色质。体外松弛、未损伤质粒上的染色质组装(A类和B类)或用5kJ/m辐照的质粒²中波紫外线(C和D类)使用纯化的组蛋白、ACF和h-NAP1，外加纯化的BSA或HMGB1蛋白。数字以分钟为单位表示时间。M、标记；SC，超螺旋质粒；Rlx，松弛输入质粒。(B类和D类)量化BSA（灰条）和HMGB1（黑条）反应中增加的超螺旋，以占总DNA负载的百分比表示；数据为平均值±SEM。

**图6。**
HMGB1对DNA修复和染色质重塑的潜在影响模型。DNA损伤后，HMGB1与DNA损伤（*）结合，导致DNA更大的扭曲。然后，它招募NER蛋白XPA、RPA和XPC-RAD23B（R23B），以及染色质重塑因子，以去除附近的核小体（N），并促进受损DNA进入修复装置。

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