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.2008年7月15日;68(14):5803-11.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5889。

组织蛋白酶G通过产生核因子-kappaB配体可溶性受体激活剂增强乳腺肿瘤诱导的骨溶解

附属公司

组织蛋白酶G通过产生核因子-kappaB配体可溶性受体激活剂增强乳腺肿瘤诱导的骨溶解

托马斯·威尔逊等。 癌症研究. .

摘要

乳腺癌通常会导致骨溶解性转移,这一过程依赖于肿瘤与基质的相互作用。蛋白酶在调节肿瘤与基质的相互作用方面发挥着重要作用,有利于肿瘤的形成和发展。虽然一些研究已经检测了蛋白酶在调节骨微环境中的作用,但目前对其在溶骨性转移过程中肿瘤-骨相互作用中的作用知之甚少。在癌症诱导的溶骨性病变中,核因子-κB配体受体激活剂(RANKL)裂解为可溶性版本(sRANKL)对于广泛的破骨细胞活化至关重要。我们使用一个模拟与乳腺癌诱导骨转移相关的溶骨变化的小鼠模型,通过比较cDNA微阵列分析和定量逆转录-PCR,确定组织蛋白酶G、组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶(MMP)-9和MMP13是肿瘤-骨界面上调的蛋白酶。此外,我们发现组织蛋白酶G能够脱落RANKL的胞外结构域,生成活性sRANKL,能够诱导破骨细胞前体的分化和活化。肿瘤-骨界面处组织蛋白酶G的主要来源似乎是破骨细胞,破骨细胞通过与肿瘤细胞的相互作用上调组织蛋白酶G的生成。此外,我们还表明,在共培养模型中,组织蛋白酶G的抑制可减少体外破骨细胞生成,组织酶G的体内抑制可减少乳腺癌诱导的骨溶解。总之,我们的数据表明,肿瘤-骨界面的组织蛋白酶G活性在乳腺肿瘤诱导的骨溶解中起着重要作用,并表明组织蛋白酶G是治疗乳腺癌骨转移的潜在新治疗靶点。

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