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.2008年7月15日；105(28):9627-32.
doi:10.1073/pnas.0801963105。 Epub 2008年7月9日。

肌醇1,4,5-三磷酸信号在肌内皮投射受限空间的功能结构

乔纳森·勒杜 1, 马克·泰勒, 阿德里安·德·博内夫, 瑞切尔·汉纳, 维克托利亚·索洛杜什科, 博水, 伊冯·塔利尼, 迈克尔·科特利科夫, 马克·T·纳尔逊
附属机构

肌内皮投射受限空间内肌醇1,4,5-三磷酸信号的功能结构

乔纳森·勒杜等。 美国国家科学院程序. .

摘要

通过肌醇1,4,5-三磷酸受体（IP（3）Rs）释放的钙（Ca（2+））调节着几乎所有哺乳动物细胞的功能。与产生局部Ca（2+）事件（“火花”）并将信号传输到并列细胞膜的ryanodine受体不同，IP（3）Rs的类似功能结构尚未报道。这里，我们已经确定了空间固定的局部Ca离子释放事件（“脉冲星”）在血管内皮细胞膜域中，通过内部弹性层投射到邻近的平滑肌膜。钙脉冲星由这些膜投射物的内皮内质网中的IP（3）Rs介导。内皮依赖性血管扩张剂乙酰胆碱升高IP（3）可增加Ca（2+）脉冲星的频率，而抑制IP（3。Ca（2+）脉冲星的基本性质与平滑肌中由ryanodine受体介导的Ca（2+）火花和爪蟾卵母细胞中由IP（3）介导的钙烟不同。中间电导Ca（2+）敏感钾（K（Ca）3.1）通道也与内皮投射共定位，该通道的阻断导致8-mV去极化。抑制Ca（2+）脉冲星也在类似程度上去极化，在没有脉冲星的情况下，阻断K（Ca）3.1通道没有效果。我们的结果支持IP（3）信号机制，其中Ca（2+）释放在空间上受限于传递细胞间信号。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
钙2+脉冲星与IEL洞共定位。(A类) (一)IEL自发荧光显示IEL中存在“空穴”。(b条)钙的起始位置2+合成图像中的脉冲星对应于IEL中的孔（红色箭头）。黄色箭头表示脉冲星位置与可探测的IEL空洞无关。（比例尺，10μm）(c（c）)说明Ca之间距离的直方图2+脉冲星起始点和内皮IEL孔(n个=357个脉冲星站点）。(B类)三维Ca的时间过程2+脉冲星起源于图中最左侧的IEL洞（白色圆圈）内。（比例尺，5μm）(C)钙2+来自加压动脉（80 mmHg）的脉冲星，表达GCaMP2。(钙)内皮细胞及其细胞核轮廓（虚线），具有起始点(抄送和复写的副本)用红色箭头表示。（比例尺，10μm）另见电影S1和电影S2
图2。
图2。
钙的动力学和重复出现2+脉冲星。(A类)表达GCaMP2的小鼠肠系膜动脉内皮细胞场的平均10张图像。红色箭头表示Ca的起始位置2+脉冲星如所示B类和C（比例尺，10μm）(B类)Ca的寿命2+图中显示了脉冲星。视野对应于A类（比例尺，10μm）(C)钙的重复出现2+一个地点的脉冲星表示为沿黄线的线扫描分析A类（比例尺，5秒）(D类)说明Ca的代表性痕迹2+脉冲星动力学起源于两个不同的位置（红线和蓝线）。另请参见电影S1
图3。
图3。
钙2+源自IP的脉冲星三-敏感商店。去除细胞外钙2+(A类)或赖安诺定(C)不影响Ca2+脉冲星。CPA对SERCA的抑制作用(B类)，共IP三Rs与xestospongin C(D类)，或带U73122的PLC(电子)钙降低2+脉冲星。(F类)针对钙源的药理实验数据总结2+给出了脉冲星。(n个=0 Ca的6、5、4、6和3条动脉2+分别为CPA、ryanodine、xestospongin C和U73122；*，P<0.05）。对于A–E，不同颜色代表F类/F类o个内皮细胞不同脉冲星位置的ROI。钙脉冲星记录2分钟，然后是可变的孵育时间（0 Ca，5分钟；Ry，35分钟；CPA，15分钟；xestospongin C，40分钟；U73122，15分钟），然后是药物治疗中的2分钟记录（参见方法总结).
图4。
图4。
ER和IP本地化三IEL孔内的Rs。图像显示ER蛋白calnexin的免疫染色（红色）(A–C)和用于IP三Rs（红色）(D–F型)IEL级别（绿色）。(C和F类)叠加图像显示ER和IP三R高度集中在不同的IEL孔内。（比例尺，5μm）(G公司)沿z轴（2.9μm）显示IP密度三穿过IEL深度的R-正荧光（白色）（绿色）。（比例尺，1μm）
图5。
图5。
钙2+脉冲星通过激活K使内皮细胞膜超极化钙3.1通道。(A类) (一)CPA（10μM；黑条）使内皮细胞膜电位去极化，随后添加ChTX（300 nM；白条）没有影响。(b条)使用微电极和穿孔贴片技术的CPA膜电位实验总结。此外，在微电极实验中，CPA暴露后会出现ChTX。随后暴露于60 mM KCl使内皮细胞膜电位去极化至−20±2 mV。n个微电极和穿孔补片记录分别为6和4。(B类) (一)ChTX（300 nM；黑条）使内皮细胞膜电位去极化，随后添加CPA（10μM；白条）没有影响。(b条)总结了用ChTX和CPA进行的微电极实验。随后暴露于60 mM KCl使内皮细胞膜电位去极化至−22±2 mV(n个= 5; *, P<0.05）。所有微电极实验均在帕西林（500 nM）和尼群地平（100 nM）存在下进行。(C) (一和b条)K免疫染色钙显示IEL级别的3.1（红色）（绿色）。(c（c）)叠加后的图像显示出明显的K密度钙3.1 IEL孔内和周围。（比例尺，5μm）(d日)沿z轴（3.1μm）显示K的密度钙3.1-穿过IEL深度的正荧光（白色）（绿色）。（比例尺，1μm）
图6。
图6。
内皮细胞钙模型2+脉冲星。IP（IP）三R-密集内质网存储跟随内皮细胞膜的一部分，这些内皮细胞膜通过IEL中的孔外翻，并与下面的SM细胞膜接触。重复局部Ca2+事件（脉冲星）起源于这些深Ca2+区域性分隔到肌内皮连接处和内皮细胞基底的存储。这些持续的动态Ca2+信号由本构IP驱动三其产生和本质上取决于内皮细胞刺激的水平。左侧细节描绘了通过IEL的单个内皮投影。K（K）钙3.1内皮突起的质膜中的通道与钙非常接近2+脉冲星，激发持续钙2+-肌内皮连接处膜电位的依赖性超极化。正确的细节说明了内皮细胞对肌内皮相互作用部位SM膜电位的影响，其中Ca2+脉冲星会激活K钙3.1通道和超极化内皮膜。这种超极化可以通过间隙连接通道或通过激活SM K传输到SM红外K频道+内皮K释放的离子钙3.1通道。膜超极化通过降低电压依赖性钙通道开放概率促进SM松弛。
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