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.2008年7月3日；103(1):107-16.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.178525。 Epub 2008年6月12日。

局部激活或植入心脏前体细胞挽救瘢痕梗死心肌改善心功能

马塞罗·罗塔 1, M Elena Padin-Iruegas公司, 于米绍, 安东内拉·德·安吉利斯, 西尔维娅·梅斯特罗尼, 乔·费雷拉·马丁斯, 伊曼纽拉·菲乌马纳, 拉斐拉·拉斯塔尔多, 迈克尔·L·阿卡雷斯, 托马斯·S·米切尔, 亚历山德罗·博尼, 罗伯托·博利, 康拉德·乌尔巴内克, 细田东郎, 比罗·安韦萨, 安娜罗莎·莱里, 扬·卡伊斯图拉
附属公司

局部激活或植入心脏前体细胞挽救瘢痕梗死心肌改善心功能

马塞罗·罗塔等。 循环研究. .

摘要

缺血性心脏病的慢性特征是梗死灶愈合、心肌瘢痕形成、空洞扩张和心室功能受损。这些改变只能通过用功能正常的心肌替换瘢痕组织来逆转。我们测试了植入愈合梗死区附近的心脏前体细胞（CPC）或受肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子-1局部刺激的常驻CPC是否侵入瘢痕心肌并生成心肌细胞和冠状血管，以改善梗死心脏的血流动力学。肝细胞生长因子是CPC的一种强大的化学吸引剂，胰岛素样生长因子-1促进其增殖和存活。注射CPC或生长因子后，约42%的瘢痕被新形成的心肌替代，心室扩张减弱，并防止了梗死心脏功能的慢性下降。心脏修复是由CPC合成基质金属蛋白酶的能力介导的，基质金属蛋白酶降解胶原蛋白，在纤维化组织内穿过瘢痕心肌的过程中形成隧道。新的心肌细胞具有2n核型和2条性染色体，不包括细胞融合。临床上，CPC是慢性心力衰竭患者心脏修复的理想候选细胞。CPC可以从心肌活检中分离出来，在体外扩增后，再给同样的患者服用，以避免与使用非自体细胞相关的不良反应。或者，生长因子可以局部输送，以刺激常驻CPC并促进心肌再生。随着时间的推移，可以重复这些形式的治疗，以逐步减少组织瘢痕形成并扩大工作心肌。

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数字

图1
图1
心肌再生。一个：治愈的心肌梗死（胶原积聚，蓝色）。心内膜下有一薄层备用心肌细胞。B类和C类：常驻CPC GF激活后梗死区内再生心肌细胞带（MHC：肌球蛋白重链，红色；箭头）(B类)或用EGFP阳性的CPC治疗(C类：EGFP，绿色）。矩形中包含的区域在相邻面板中以较高的放大倍数显示。
图2
图2
心脏解剖和功能。一个：心肌再生减弱空洞扩张。SO：半操作；MI：梗死-非梗死；MI-T：梗死治疗*P（P）与SO相比<0.05†P（P）<0.05 vs MI。B类：梗死动物18天时EF下降；在未治疗的患者中，EF从18天进一步下降到34天。相反，在接受CPC或GFs治疗的梗死患者中，EF从18天增加到34天。C类：心室功能。有关符号，请参见一个.
图2
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心脏解剖和功能。一个：心肌再生减弱空洞扩张。SO：半操作；MI：梗死-非梗死；MI-T：梗死治疗*P（P）<0.05 vs SO。†P（P）<0.05 vs MI。B类：梗死动物18天时EF下降；在未治疗的患者中，EF从18天进一步下降到34天。相反，在接受CPC或GFs治疗的梗死患者中，EF从18天增加到34天。C类：心室功能。有关符号，请参见一个.
图2
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心脏解剖和功能。一个：心肌再生减弱空洞扩张。SO：半操作；MI：梗死-非梗死；MI-T：梗死治疗*P（P）<0.05 vs SO。†P（P）<0.05 vs MI。B类：梗死动物18天时EF下降；在未治疗的患者中，EF从18天进一步下降到34天。相反，在接受CPC或GFs治疗的梗死患者中，EF从18天增加到34天。C类：心室功能。有关符号，请参见一个.
图3
图3
再生心肌细胞。一个：未经治疗、CPC治疗和GF治疗的梗死灶瘢痕区分离的细胞散点图。新形成的心肌细胞表达EGFP和α-肌动蛋白（α-SA）或BrdU和α-SA。列出了这些细胞群的值。B类和C类：分选的再生心肌细胞EGFP和α-SA（B）阳性，BrdU和α-SA（C）阳性。天：用CPC治疗的梗死心脏存活心肌（SM）和再生心肌（RM）之间的边界区。矩形中包含的区域在下部面板中以较高的放大倍数显示。连接蛋白43（白色，箭头）存在于EGFP阳性的再生肌细胞和EGFP阴性的预先存在的肌细胞之间。E类：Ki67-和BrdU标记的再生心肌细胞。
图3
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再生心肌细胞。一个：未经治疗、CPC治疗和GF治疗的梗死灶瘢痕区分离的细胞散点图。新形成的心肌细胞表达EGFP和α-肌动蛋白（α-SA）或BrdU和α-SA。列出了这些细胞群的值。B类和C类：分选的再生心肌细胞EGFP和α-SA（B）阳性，BrdU和α-SA（C）阳性。天：用CPC治疗的梗死心脏存活心肌（SM）和再生心肌（RM）之间的边界区。矩形中包含的区域在下部面板中以较高的放大倍数显示。连接蛋白43（白色箭头）存在于EGFP阳性再生心肌细胞和EGFP阴性预先存在的心肌细胞之间。E类：Ki67-和BrdU标记的再生心肌细胞。
图3
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再生心肌细胞。一个：未经治疗、CPC治疗和GF治疗的梗死灶瘢痕区分离的细胞散点图。新形成的心肌细胞表达EGFP和α-肌动蛋白（α-SA）或BrdU和α-SA。列出了这些细胞群的值。B类和C类：分选的再生心肌细胞EGFP和α-SA（B）阳性，BrdU和α-SA（C）阳性。天：用CPC治疗的梗死心脏存活心肌（SM）和再生心肌（RM）之间的边界区。矩形中包含的区域在下部面板中以较高的放大倍数显示。连接蛋白43（白色箭头）存在于EGFP阳性再生心肌细胞和EGFP阴性预先存在的心肌细胞之间。E类：Ki67-和BrdU标记的再生心肌细胞。
图3
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再生心肌细胞。一个：未经治疗、CPC治疗和GF治疗的梗死灶瘢痕区分离的细胞散点图。新形成的心肌细胞表达EGFP和α-肌动蛋白（α-SA）或BrdU和α-SA。列出了这些细胞群的值。B类和C类：分选的再生心肌细胞EGFP和α-SA（B）阳性，BrdU和α-SA（C）阳性。天：用CPC治疗的梗死心脏存活心肌（SM）和再生心肌（RM）之间的边界区。矩形中包含的区域在下部面板中以较高的放大倍数显示。连接蛋白43（白色箭头）存在于EGFP阳性再生心肌细胞和EGFP阴性预先存在的心肌细胞之间。E类：Ki67-和BrdU标记的再生心肌细胞。
图4
图4
再生心肌细胞的特性。一个：再生（左侧面板）和存活（右侧面板）心肌细胞。绿色：天然EGFP荧光。EGFP阳性和EGFP阴性心肌细胞的典型特征、生理测量的心肌细胞体积和心肌细胞缩短分数。B类：再生和备用心肌细胞的DNA含量。阴影条对应循环Ki67阳性心肌细胞。C类：新形成的心肌细胞的细胞核最多显示两条X染色体（绿色）。
图4
图4
再生心肌细胞的特性。一个：再生（左侧面板）和存活（右侧面板）心肌细胞。绿色：天然EGFP荧光。EGFP阳性和EGFP阴性心肌细胞的典型特征、生理测量的心肌细胞体积和心肌细胞缩短分数。B类：再生和备用心肌细胞的DNA含量。阴影条对应循环Ki67阳性心肌细胞。C类：新形成的心肌细胞的细胞核最多显示两条X染色体（绿色）。
图4
图4
再生心肌细胞的特性。一个：再生（左侧面板）和存活（右侧面板）心肌细胞。绿色：天然EGFP荧光。EGFP阳性和EGFP阴性肌细胞的代表性描记，生理测量的肌细胞体积和肌细胞缩短分数。B类：再生和备用肌细胞的DNA含量。阴影条对应循环Ki67阳性心肌细胞。C类：新形成的心肌细胞的细胞核最多显示两条X染色体（绿色）。
图5
图5
存活心肌的特征。肌细胞体积、小动脉和毛细血管密度以及肌细胞和内皮细胞（EC）的增殖。SO：半操作；MI：梗死-非梗死；MI-T：梗死治疗*P（P）与SO相比<0.05。
图6
图6
CPC的迁移。A–E：慢性梗死患者细胞植入后24小时EGFP阳性CPC的移位。图中显示了以一小时为间隔检查的同一字段。绿色：EGFP-阳性细胞；红色：冠状血管灌注罗丹明标记的提取物。蓝色：胶原蛋白。白色圆圈一个指示观察开始时所选单元格的位置。白色箭头反映了迁移方向和细胞在1-4小时内所覆盖的距离。如果——J型：急性梗死患者细胞植入后24小时EGFP阳性的CPC移位。单元格的移动如上文所述。
图6
图6
CPC的迁移。A–E：慢性梗死患者细胞植入后24小时EGFP阳性CPC的移位。图示了以一小时为间隔检查的同一字段。绿色：EGFP阳性细胞；红色：冠状血管灌注罗丹明标记的提取物。蓝色：胶原蛋白。白色圆圈一个指示观察开始时所选单元格的位置。白色箭头反映了迁移方向和细胞在1-4小时内所覆盖的距离。如果——J型：急性梗死患者细胞植入后24小时EGFP阳性的CPC移位。单元格的移动如上文所述。
图7
图7
MMPs和TIMP-4的表达和活性。一个：MMP-2、MMP-9、MMP-14和TIMP-4在治疗（T）和未治疗（C）梗死后第1、2和3天（d）的表达。B类：MMP-9和MMP-2的活性。明胶酶活性在蓝色背景下显示为清晰的条带。C类：外径*P（P）与未经治疗的对照组相比，<0.05。
图7
图7
MMPs和TIMP-4的表达和活性。一个：MMP-2、MMP-9、MMP-14和TIMP-4在治疗（T）和未治疗（C）梗死后第1、2和3天（d）的表达。B类：MMP-9和MMP-2的活性。明胶酶活性在蓝色背景下显示为清晰的条带。C类：外径*P（P）与未经治疗的对照组相比，<0.05。
图8
图8
细胞因子和生长因子阵列。分析心肌组织样本中细胞因子和生长因子的含量。仅显示了具有统计学意义的表达差异。有关细胞因子和生长因子的完整列表，请参阅补充表I。A–E：蛋白质数量的折叠变化。数据为平均值±SD*P（P）<0.05. 可溶性细胞间黏附分子-1；CXCL7、CXC趋化因子配体7；碱性成纤维细胞生长因子；基质金属蛋白酶-1组织抑制剂TIMP-1；白细胞介素；细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子；肿瘤坏死因子α；LIX、LPS诱导的CXC趋化因子；巨噬细胞炎性蛋白；IP-10，干扰素-γ诱导蛋白10；血小板衍生生长因子受体；AR，两性调节蛋白；粒细胞集落刺激因子；IL-1Ra、IL-1受体拮抗剂；转化生长因子-β；MIG，迁移诱导蛋白。
图8
图8
细胞因子和生长因子阵列。分析心肌组织样本中细胞因子和生长因子的含量。仅显示了具有统计学意义的表达差异。有关细胞因子和生长因子的完整列表，请参阅补充表I。A–E：蛋白质数量的折叠变化。数据为平均值±SD*P（P）<0.05. 可溶性细胞间黏附分子-1；CXCL7，CXC趋化因子配体7；bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；基质金属蛋白酶-1组织抑制剂TIMP-1；白细胞介素；细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子；肿瘤坏死因子α；LIX、LPS诱导的CXC趋化因子；巨噬细胞炎性蛋白；IP-10，干扰素-γ诱导蛋白10；血小板衍生生长因子受体；AR，两性调节蛋白；粒细胞集落刺激因子；IL-1Ra、IL-1受体拮抗剂；转化生长因子-β；MIG，迁移诱导蛋白。
图8
图8
细胞因子和生长因子阵列。分析心肌组织样品中细胞因子和生长因子的含量。仅显示了具有统计学意义的表达差异。有关细胞因子和生长因子的完整列表，请参阅补充表I。A–E：蛋白质数量的折叠变化。数据为平均值±SD*P（P）<0.05. 可溶性细胞间黏附分子-1；CXCL7，CXC趋化因子配体7；bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；基质金属蛋白酶-1组织抑制剂TIMP-1；白细胞介素；细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子；肿瘤坏死因子α；LIX、LPS诱导的CXC趋化因子；巨噬细胞炎性蛋白；IP-10，干扰素-γ诱导蛋白10；血小板衍生生长因子受体；AR，两性调节蛋白；粒细胞集落刺激因子；IL-1Ra、IL-1受体拮抗剂；转化生长因子-β；MIG，迁移诱导蛋白。
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