Synergistic inhibition of head and neck tumor growth by green tea (-)-epigallocatechin-3-gallate and EGFR tyrosine kinase inhibitor

doi:10.1002/ijc.23585

.2008年9月1日；123(5):1005-14.

doi:10.1002/ijc.23585。

绿茶（-）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯和EGFR酪氨酸激酶抑制剂协同抑制头颈部肿瘤生长

张欣（Xin Zhang）¹, 张洪政, 穆拉德·提奇奥瓦特, 约翰·E·李, Hyung J Shin先生, 法德洛·R·库里, 钟S杨, 卓‘乔治亚’陈, 董敏欣

附属公司

PMID： 18546267
预防性维修识别码：项目经理2555987
内政部： 10.1002/ijc.23585

绿茶（-）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯和EGFR酪氨酸激酶抑制剂协同抑制头颈部肿瘤生长

张欣（Xin Zhang）等。国际癌症杂志. 2008.

.2008年9月1日；123(5):1005-14.

doi:10.1002/ijc.23585。

作者

张欣（Xin Zhang）¹, 张洪政, 穆拉德·提奇奥瓦特, 约翰·E·李, Hyung J Shin先生, 法德洛·R·库里, 钟S杨, 卓‘乔治亚’陈, 董敏欣

附属

¹美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院Winship癌症研究所，邮编：30322。

PMID： 18546267
预防性维修识别码：项目经理2555987
内政部： 10.1002/ijc.23585

摘要

绿茶（-）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）抗肿瘤活性的机制之一与其对表皮生长因子受体（EGFR）介导的信号转导途径的影响有关。我们研究了EGCG与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼联合是否可以增强厄洛替尼诱导的小鼠异种移植模型头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）细胞生长抑制。对5个头颈癌细胞系的体外研究表明，与EGCG或厄洛替尼单独诱导的抑制作用相比，EGCG和厄洛替尼联用协同抑制细胞生长与pEGFR和pAKT的抑制作用显著增强、caspases 9、3和PARP的激活增强有关。Erlotinib抑制EGFR的磷酸化，稳定质膜上的EGFR，而EGCG诱导EGFR内化和泛素降解，最终破坏EGFR信号。用裸小鼠（n=25）经口灌胃给予溶媒对照组、EGCG、厄洛替尼或相同剂量的联合药物7天，然后皮下注射Tu212细胞，研究联合治疗的疗效。动物每周连续5天服用药物，持续7周。与单药治疗组相比，联合治疗组的细胞凋亡增加，细胞增殖降低，pEGFR和pAKT降低，从而显著增强了对肿瘤生长的抑制，延缓了肿瘤进展。我们的结果表明EGCG和厄洛替尼联合治疗具有协同抗肿瘤作用，并为SCCHN的未来化学预防和治疗提供了一种有希望的方案。

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数字

图1
EGCG和厄洛替尼对SCCHN细胞株生长的影响。SCCHN细胞株Tu177、Tu212、886LN、38、SQCCY1用(一)EGCG（0–100μM），或(b条)厄洛替尼（0–40μM）作为单一制剂72小时，如“材料和方法”部分所述。进行SRB分析以确定细胞生长抑制。(*c（c）*)由CalcuSyn软件导出的组合索引（请参阅“材料和方法”部分）。SRB分析的数据显示为受影响细胞的分数（FA），即药物治疗的与。未经处理的细胞。CI值>1表示拮抗作用，等于1表示可加性，<1表示协同作用。

图2
EGCG和厄洛替尼对细胞周期和凋亡的影响。用EGCG（30μM）、厄洛替尼（0.5μM）或它们的组合处理Tu177和Tu212细胞24和48小时（用于细胞周期），或72和96小时（用于凋亡）。(一)Tu177和Tu212细胞对细胞周期影响的统计分析。左侧面板上的符号*和**表示厄洛替尼组与对照组的比较(第页=0.002，24小时，第页=0.005，48小时），并将联合组与对照组(第页=0.03，24小时，第页=0.009，48小时）。右侧面板上的符号*和**表示厄洛替尼组与对照组的比较(第页=0.03，24小时，第页=0.02（48小时）和联合组与对照组(第页=0.05（24小时）和第页=0.01，48小时）。(b条)Tu177和Tu212细胞凋亡的量化。左侧面板上的符号*和**分别表示组合组在72小时和96小时与所有其他组的比较第页Tu177细胞<0.05。右侧面板上的符号*和**分别表示组合组在72小时和96小时与所有其他组的比较第页Tu212细胞<0.05。

图3
EGCG和厄洛替尼对EGFR信号传导的影响。(一)用EGCG（30μM）、厄洛替尼（0.5μM）或它们的组合处理保存在含5%血清的培养基中的Tu212细胞不同时间点。(b条)SOD对EGCG疗效的影响。用EGCG（10μM）加或不加SOD（5U/ml）、厄洛替尼（0.5μM）或两者联合作用处理Tu212细胞3天和5天。G3PDH或β-肌动蛋白作为负荷控制。Western blotting分析是3个独立实验的代表。

图4
EGCG和厄洛替尼对EGF诱导的EGFR降解的短期影响。(一)Tu212细胞无血清饥饿过夜，然后预先暴露于10μM EGCG、0.5μM厄洛替尼或SOD（5 U/ml）存在下的组合中4小时，然后用100 ng/ml EGF处理15分钟，或预先暴露于指示的处理中7小时，最后3小时用EGF处理细胞。EGFR免疫荧光染色的平行研究(一，×1000）和蛋白质印迹分析(b条)已执行。Western blotting分析和图像是3个独立实验的代表。为了进行比较，同时暴露每个Western印迹的2个膜。(*c（c）*)EGCG诱导的EGFR泛素化。Tu212细胞无血清饥饿过夜，然后用10或20μM EGCG单独处理3小时，10μM MG132单独处理6小时，EGCG在MG132处理的第二个3小时内与MG132联合，100 ng/ml EGF单独处理15分钟或20μM EGCG然后用EGF处理15分钟（左面板）；单用EGF 15分钟，单用0.5μM埃洛替尼3小时，埃洛替尼后用EGF治疗15分钟，或20μM EGCG加埃罗替尼后用EGF15分钟（右侧面板）。所有治疗均在SOD（5 U/ml）存在下进行。用4μg抗EGFR（528）N端抗体的免疫沉淀裂解物（300μg蛋白）检测泛素化EGFR，然后用抗泛素单克隆抗体探测膜。使用小鼠IgG作为对照。免疫沉淀前裂解液中的β-肌动蛋白水平表明蛋白质含量相等。实验独立进行了4次。

图5
EGCG、厄洛替尼及其联合治疗SCCHN异种移植瘤的疗效。用对照物（1%吐温-80，n个=6），EGCG（125 mg/kg，n个＝6）、埃洛替尼（50mg/kg，n个=6）或其组合（相同剂量，n个=7）皮下接种2×10前7天⁶Tu212细胞。按照“材料和方法”一节中的描述，每周用药物连续灌胃5天，共7周。(一)在指定的时间点，每周测量3次肿瘤体积。与对照组相比，联合组的肿瘤生长受到明显抑制(第页=0.006），EGCG(第页=0.02）或厄洛替尼(第页=0.01）组。(b条)记录4个治疗组的Kaplan–Meier曲线。肿瘤达到500mm的中位数时间^三分别为19.5天（对照组）、25天（EGCG组）或27天（厄洛替尼组），在终止治疗时未达到（联合治疗）。(*c（c）*)Ki-67（×200）免疫组化染色的代表性图像和信号量化。符号*和**表示组合组和厄洛替尼组之间的比较(第页=0.05）以及联合组与对照组之间(第页=0.03）。(d日)TUNEL分析的代表性图像（×400）和信号量化。符号*表示组合组和对照组之间的比较(第页= 0.04).

图6
EGCG和厄洛替尼对异种移植瘤中磷酸化EGFR和AKT水平的影响。从每只小鼠异种移植物中提取蛋白质。每个样品的蛋白质（100μg）用于蛋白质印迹，如“材料和方法”一节所述。(一)肿瘤组织中pEGFR和总EGFR蛋白水平的代表性Western blot分析。(b条)使用密度图像分析定量所有肿瘤组织中的pEGFR。符号*和**表示厄洛替尼组和对照组之间的比较(第页=0.001），并在联合组和对照组之间(第页=0.002）。(*c（c）*)肿瘤组织中pAKT和总AKT蛋白水平的代表性Western blot分析。(d日)使用密度图像分析对所有肿瘤组织中的pAKT进行量化。

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1. Forastiere A、Koch W、Trotti A、Sidransky D.头颈癌。《新英格兰医学杂志》，2001年；345:1890–900.-公共医学
1. Chen Z，Zhang X，Li M，Wang Z，Wieand HS，Grandis JR，Shin DM。同时靶向表皮生长因子受体酪氨酸激酶和环氧合酶-2，这是抑制头颈部鳞癌的有效方法。《临床癌症研究》2004；10:5930–9.-公共医学
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