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.2008年8月;326(2):443-52.
doi:10.1124/jpet.107.134551。 Epub 2008年5月22日。

瞬时受体电位香草醛4型通道的系统激活导致内皮细胞衰竭和循环衰竭:第2部分

附属机构

瞬时受体电位香草醛4型通道的系统激活导致内皮细胞衰竭和循环衰竭:第2部分

罗伯特·N·威利特等。 药理学实验与治疗杂志. 2008年8月.

勘误表in

  • 药理学实验与治疗杂志。2011年7月;338(1):408-9

摘要

瞬时受体电位(TRP)香草醛亚型4(V4)是一种非选择性阳离子通道,表现出多峰激活,在内皮细胞中表达,有助于细胞内Ca2+稳态和细胞体积调节。本研究旨在评估新型TRPV4激活剂GSK1016790A的全身心血管效应,并探讨其作用机制。在三种物种(小鼠、大鼠和狗)中,静脉注射GSK1016790A导致血压呈剂量依赖性降低,随后出现严重的循环衰竭。相反,GSK1016790A对TRPV4-/-空小鼠没有急性心血管作用。狗和大鼠的血流动力学分析表明,心输出量显著降低。然而,GSK1016790A对隔离的缓冲灌注大鼠心脏的速率或收缩性没有影响,它对啮齿类动物隔离的血管环片段产生了强烈的内皮依赖性舒张作用,这些舒张作用被一氧化氮合酶(NOS)抑制(N-硝基-L-精氨酸甲酯;L-NAME)、钌红和内皮型NOS(eNOS)所消除基因缺失。然而,体内循环衰竭并未因NOS抑制(L-NAME)或eNOS基因缺失而改变,而是与(浓度和时间适当)肺、肠和肾的深层血管渗漏和组织出血有关。TRPV4免疫反应定位于受累器官的内皮细胞和上皮细胞。GSK1016790A能有效诱导培养内皮细胞的快速电生理和形态学变化(收缩/冷凝)。总之,TRPV4的不适当激活会导致与内皮细胞激活/损伤和肺微血管通透性屏障失效相关的急性循环衰竭。重要的是确定TRPV4在与水肿和微血管充血相关的疾病中的作用。

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