Early resolution of acute immune activation and induction of PD-1 in SIV-infected sooty mangabeys distinguishes nonpathogenic from pathogenic infection in rhesus macaques

doi:10.4049/jimmunol.180.10.6798

比较研究

.2008年5月15日；180(10):6798-807.

doi:10.4049/jimmunol.180.10.6798。

早期解决SIV感染的灰白眉猴的急性免疫激活和诱导PD-1可区分恒河猴的非致病性感染和致病性感染

雅各布·D·埃斯特斯¹, 谢里·戈登, 曾明, 安·M·查罗迪, 理查德·邓纳姆, 西尔维亚·斯塔普兰, Cavan S Reilly公司, 吉多·西尔维斯特里, 阿什利·T·哈斯

附属公司

PMID： 18453600
预防性维修识别码：项目经理2596686
内政部： 10.4049/jimmunol.180.10.6798

比较研究

早期解决SIV感染的灰白眉猴的急性免疫激活和诱导PD-1可区分恒河猴的非致病性感染和致病性感染

雅各布·D·埃斯特斯等人。免疫学杂志. 2008.

.2008年5月15日；180(10):6798-807.

doi:10.4049/jimmunol.180.10.6798。

作者

雅各布·D·埃斯特斯¹, 谢里·戈登, 曾明, Ann M Chahroudi女士, 理查德·邓纳姆, 西尔维亚·斯塔普兰, Cavan S Reilly公司, 吉多·西尔维斯特里, 阿什利·T·哈斯

附属

¹美国明尼苏达州明尼阿波利斯明尼苏打大学公共卫生学院医学院微生物学系，邮编55455。

PMID： 18453600
预防性维修识别码：项目经理2596686
内政部： 10.4049/jimmunol.180.10.6798

摘要

灵长类慢病毒在进化上共同适应的宿主物种中通常是无致病性的，但在转移到新的宿主物种时可能是致命的。为什么这种感染在人类和恒河猴（RM）中致病，而在自然宿主灰白眉猴（SM）中致病尚不清楚。对慢性感染动物的研究表明，免疫激活降低对SM感染的反应至关重要。在这项研究中，我们在RM和SM急性SIV感染的对比研究中寻找免疫激活差异的原因和时间。令人惊讶的是，我们表明，在急性感染中，SM和RM的免疫激活是可比较的，但此后，SM迅速解决免疫激活，而RM没有。SMs免疫激活的早期消退与PD-1表达增加以及CD4（+）T细胞计数和淋巴组织结构的保存相关。这些发现表明，宿主免疫调节机制对免疫激活的早期控制是自然宿主与非自然宿主SIV感染不同疾病结局的主要决定因素。

PubMed免责声明

数字

图1
SMs的早期免疫激活和消退。A类，免疫组织化学染色的次级LT的代表性图像，显示了棕色Ki67所测的细胞增殖水平⁺急性和慢性感染期间RM和SM中的细胞。比例尺=50μ米。B类，Ki67频率的QIA⁺单元格/mm²RM和SM中LT TZ内的±SEM。C类，免疫组织化学染色的次级LT的代表性图像，显示了作为棕色染色CD25测量的活化细胞水平⁺急性和慢性感染期间RM和SM中的细胞。比例尺=25μ米。天，RMs和SMs中CD25染色阳性的TZ的面积百分比±SEM的QIA。E类CD4平均比例的流式细胞术分析⁺Ki67号机组⁺(左边)和CD8⁺Ki67号机组⁺(*正确的*)来自淋巴结(顶部)和外周血(底部).

图2
CD4的保存⁺T细胞，并且在SM的LT中减少了细胞凋亡，但在RM中没有。A类，免疫组化染色的继发性LT的代表性图像，显示CD4水平⁺感染前和慢性感染期间RM和SM中的T细胞。比例尺=12.5μ米。B类，免疫组织化学染色的次级LT的代表性图像显示了急性和慢性感染期间通过激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3阳性细胞测量的细胞凋亡水平。比例尺=25μ米。C类活化caspase 3阳性细胞频率±SEM的QIA/mm²在RM和SM的LT的TZ内。

图3
SM（而非RM）二级LT结构的保存和纤维化保护以及激活Ki67水平之间的强正相关⁺和CD25⁺细胞和I型胶原沉积。A类代表性的荧光图像显示了急性和慢性感染期间RM中I型胶原沉积（红色染色）的早期和进行性水平以及SM中正常组织结构的完全保存。比例尺=25μ米。B类，RMs和SMs中I型胶原所占TZ的面积百分比±SEM的QIA。C类、Ki67水平⁺增殖细胞(*左侧面板*)和CD25⁺活化细胞(*右侧面板*)次级LT的TZ（实线）反映了RM中I型胶原沉积的动力学和大小（虚线）(*顶部面板*)但SMs免疫激活的减弱似乎可以保护LT免受胶原沉积和纤维化的影响(*底部面板*)±扫描电镜。

图4
天然FoxP3的差异⁺SMs和RM之间的调节性T细胞表达。A类，免疫组化染色的继发性LT的代表性图像，显示棕色染色的FoxP3水平⁺感染前以及急性和慢性感染期间，RM和SM中的细胞。B类，FoxP3频率±SEM的QIA⁺单元格/mm²在RM和SM感染前，在TZ内。

图5
PD-1的早期诱导⁺SM中的T细胞、RM中的延迟诱导和PD-1+细胞类型。A类，免疫组织化学染色的次级LT的代表性图像显示了棕色PD-1的密度⁺急性和慢性感染期间RM和SM中的细胞。比例尺=12.5μ米。B类，RMs和SM中PD-1所占TZ的面积±SEM百分比QIA。C类CD4平均比例的流式细胞术分析⁺产品开发-1⁺和CD8⁺产品开发-1⁺感染过程中来自RM（黑线）和SM（红线）的外周血。天，门控策略显示CD4的流式细胞术分析⁺和CD8⁺幼稚、记忆和效应T细胞。E类流式细胞术分析总CD4、幼稚CD4、记忆CD4和效应CD4的平均比例⁺产品开发-1⁺(左边)T细胞和总、原始、记忆、效应器记忆和效应器CD8⁺产品开发-1⁺(*正确的*)SIV阴性（□）SM外周血T细胞(n个=19）和自然感染的慢性SIV阳性（■）SM(n个= 32).F类，第14天双染色切片的表型共焦分析，显示荧光颜色。在合并的图像中，只有CD3⁺T细胞为PD-1⁺(*左下面板*). CD8在这些固定组织中的免疫组织化学染色不成功。然而，大多数CD3⁺产品开发-1⁺细胞为CD4⁻(*右下面板*)因此表面上是CD8⁺T细胞是PD-1的主要群体⁺SIV感染的SMs第14天的细胞。

图6
SMs颗粒酶B阳性效应T细胞的早期诱导和随后的减少与RM中持续高水平的对比。A类，免疫组织化学染色二次LT的代表性图像，显示急性和慢性感染期间RM和SM中棕色颗粒酶B阳性细胞的水平。比例尺=12.5μ米。B类，颗粒酶B在RMs和SMs中所占TZ的面积±SEM百分比QIA。C类，次级LT的TZ中颗粒酶B阳性效应细胞（虚线）的水平±SEM反映了Ki67的动力学⁺两个RM中的激活细胞（实线）(顶部)和短信(底部).天，第14天PD-1（绿色）和颗粒酶B（红色）双染色切片的表型共聚焦分析显示，几乎所有PD-1⁺T细胞为颗粒酶B阴性。

图7
感染急性期RM和SM的SIV复制相似。A类，感染过程中的血浆病毒载量。B类，通过原位杂交在LT中获得SIV RNA阳性细胞的代表性图像。原位杂交后的原位放射自显影³⁵S标记RNA核糖探针，SIV RNA阳性细胞在透射光下呈黑色。比例尺=12.5μm。C类，SIV RNA阳性细胞频率±SEM的QIA/mm²在RM和SM的LT内。

图8
PD-1表达与Ki67的关系⁺SMs和RMs的免疫激活和颗粒酶B的表达。SMs中PD-1的表达±SEM（实线）(*正确的*)反映了Ki67的动力学⁺激活的（虚线）单元格(顶部)颗粒酶B阳性（虚线）效应细胞(底部)，而在RM中(左边)Ki67水平的增加⁺随着时间的推移，活化细胞和颗粒酶B阳性效应细胞不受PD-1表达水平的影响。

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