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.2008年4月15日;7(8):965-70.
doi:10.4161/cc.7.8.5753。 Epub 2008年2月19日。

PTEN/AKT通路在NOTCH1诱导白血病中的作用

附属公司

PTEN/AKT通路在NOTCH1诱导白血病中的作用

特蕾莎·帕洛梅罗等。 细胞周期. .

摘要

NOTCH1的激活突变是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中最显著的遗传异常,用γ-分泌酶抑制剂(GSIs)抑制NOTCH2信号传导已被提议作为该病的靶向治疗。然而,大多数NOTCH1突变的T-ALL细胞对GSI治疗无效。通过基因表达谱分析和突变分析,我们发现PTEN的突变丢失是T-ALL的常见事件,并与对NOTCH抑制的抵抗有关。此外,我们的研究表明,NOTCH1通过HES1诱导PI3K-AKT通路上调,从而负向控制PTEN的表达。从果蝇到人类,这种调节回路是进化保守的,正如在果蝇眼中Notch诱导的转化模型中Delta和Akt过表达的相互作用所证明的那样。T-ALL中PTEN的缺失和AKT的组成性激活可诱导葡萄糖代谢增加,并绕过NOTCH1信号传导的需要以维持细胞生长。重要的是,PTEN-null/GSI耐药的T-ALL细胞将其癌基因成瘾从NOTCH1转换为AKT,并且对AKT抑制剂高度敏感。这些结果将促进针对NOTCH1和AKT治疗T-ALL的分子疗法的发展。

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图1
图1。PTEN缺失破坏了T-ALL中NOTCH1下游T-ALL致癌细胞生长的控制电路
答:。NOTCH1通过多种重叠机制控制白血病细胞生长,包括激活靶基因、上调MYC公司和下调PTEN公司通过HES1。B。突变损失PTEN公司诱导AKT的组成性激活,并从PI3K-AKT途径中解偶联NOTCH1信号。因此,PTEN-null T-ALL细胞对GSIs抑制NOTCH1信号传导不敏感。

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