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.2008年4月15日;68(8):2934-43.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6487。

CCI-779的一种新的药理作用涉及FKBP12非依赖性抑制mTOR激酶活性和深度抑制全局蛋白合成

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CCI-779的一种新的药理作用涉及FKBP12非依赖性抑制mTOR激酶活性和深度抑制全局蛋白合成

鲍里斯·肖尔等。 癌症研究. .

摘要

雷帕霉素(mTOR)抑制剂CCI-779(替米罗莫司)的哺乳动物靶点是最近美国食品和药物管理局批准的一种抗癌药物,对某些实体肿瘤和血液恶性肿瘤具有疗效。在细胞培养研究中,常用纳米浓度的CCI-779通常具有适度和选择性的抗增殖活性。在这里,我们报告说,在临床相关的低摩尔浓度下,CCI-779完全抑制了广泛肿瘤细胞的增殖。这种“高剂量”药物效应不需要FKBP12,并且与FKBP12-非依赖性抑制mTOR信号相关。FKBP12-雷帕霉素结合域(FRB)结合缺陷的雷帕霉素类似物未能诱导纳米和微米生长抑制和mTOR信号传导,这两种作用都涉及FRB结合。生化分析表明,CCI-779和雷帕霉素直接抑制mTOR激酶活性,IC(50)值分别为1.76+/-0.15和1.74+/-0.34微摩尔/升。有趣的是,抗CCI-779的mTOR突变体(mTOR-SI)在体外对微摩尔CCI-778表现出11倍的抗性(IC(50),20+/-3.4微摩尔/L),并对暴露于微摩尔CCI-779的细胞提供了部分保护。使用微摩尔而非纳米摩尔浓度的CCI-779治疗癌细胞,导致多核糖体的全球蛋白质合成和分解显著下降。蛋白质合成受到严重抑制的同时,翻译延伸因子eEF2和翻译起始因子eIF2α的磷酸化迅速增加。这些发现表明,高剂量CCI-779通过FKBP12非依赖性机制抑制mTOR信号传导,从而导致深刻的翻译抑制。这种独特的高剂量药物效应可能与CCI-779和其他rapaloges在人类癌症患者中的抗肿瘤活性直接相关。

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