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。2007年8月16日；1(2):191-203.
doi:10.1016/j.stem.2007.07.003。

成年果蝇malpichian小管由多能干细胞维持

史瑞·拉姆·辛格 1, 刘伟（音译）, 史蒂文·侯耀文
附属公司

成年果蝇malpichian小管由多能干细胞维持

史瑞·拉姆·辛格等。 细胞干细胞。 。

摘要

所有动物都必须排泄新陈代谢的废物。脊椎动物的排泄是通过肾脏进行的，而果蝇的排泄是通过马皮氏管进行的。哺乳动物的肾脏在缺血性损伤后具有固有的恢复和再生能力。干细胞和祖细胞被认为负责受损肾组织的修复和再生。在果蝇中，Malpighian小管被认为非常稳定，没有发现干细胞。我们已经在马氏小管的下部小管和输尿管区域发现了多能干细胞。通过谱系追踪和分子标记标记，我们证明了Malpighian小管中的几个分化细胞来自干细胞，并且自分泌JAK-STAT信号调节干细胞的自我更新。鉴定果蝇中的成人肾干细胞可能为理解哺乳动物肾脏损伤期间的修复和再生提供重要线索。

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图1
图1
这个果蝇属MTs及其细胞（A）果蝇属MTs公司。果蝇属有四个小管；前对长于后对（图中描绘了每对中的一个小管）。每个小管有四个不同的形态区域：起始段、过渡段、主段和下小管。每对中的两条小管在输尿管汇合在一起，并在中肠-内脏边界与肠道相连。（B和F）来自tsh-lacZ用DAPI（蓝色）、抗β-半乳糖苷酶（绿色）和抗切割（红色）对苍蝇进行染色。红色箭头指向输尿管、下肾小管和主段的Cut-阳性细胞。绿色箭头指向主节段中的β-半乳糖苷酶阳性II型细胞。白色箭头指向下方小管和输尿管区域的微小细胞。黄色箭头指向切割和β-半乳糖苷酶均为阴性的中肠后部。β-半乳糖苷酶阳性II型细胞与切割阳性I型细胞散布在上部小管中（主段、过渡段和起始段）。比例尺：in（B）、（C）和（F）表示10μm；in（D）和（E），5μm。
图2
图2
小核细胞在成人下肾小管和输尿管区增殖并表达独特的分子标记果蝇属MTs（A和B）细胞具有三个不同大小的细胞核，在下部小管和输尿管区域占据不同的位置（卵磷脂，红色；DAPI，蓝色）。（A）中的白色箭头、绿色箭头和白色箭头分别指向大、中、小核细胞。细胞核较小的细胞主要靠近管壁，而细胞核较大且呈卵圆形的细胞则远离管壁（B）。（C） BrdU标记小（白色箭头）、中间（黄色箭头）和大（绿色箭头）核细胞（抗BrdU，红色；DAPI，蓝色）。（D和E）磷酸化氢-H3仅标记一个小核细胞（黄色箭头；抗磷酸化氢H3，红色；抗臂，绿色；DAPI，蓝色）。（F） 抗臂染色勾勒出小核细胞的轮廓（白色箭头；抗臂，红色；DAPI，蓝色）。（G）esg-Gal4/UAS-GFP在小核细胞中特异表达（G和I中的白色箭头）和（白色箭头；抗GFP，绿色；抗Arm，红色；DAPI，蓝色）（H）kr-Gal4/UAS-GFP在小核细胞中特异表达（白色箭头抗GFP，绿色；抗Arm，红色；DAPI，蓝色）。（I和J）两者紧急停车场（一） 和克朗（J） 有时标记一对磷酸化氢istone-H3阳性分裂细胞（I和J中的白色箭头；抗GFP，绿色；抗磷酸氢istone H3，红色；DAPI，蓝色）。比例尺：in（G）和（H）代表10μm；在（A）、（C–F）和（I–J）中，5μm；在（B）中，2μm。
图3
图3
下肾小管和输尿管区域的微小细胞是多能干细胞。GFP（绿色）标记来自PMML克隆的细胞。（A） GFP主要标记下部小管和输尿管区域的小核细胞（白色箭头），但不标记MT上部小管中TSH阳性（红色、绿色箭头）的II型细胞（两天ACI）。MTs.DAPI蓝色染色也检测到一个瞬时大核细胞GFP克隆（白色箭头）。（B） GFP标记克隆的放大图（两天ACI）显示GFP主要标记小核细胞（抗Arm，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（C-F）4天ACI。GFP标记具有小、中、大细胞核的簇状细胞克隆。两个克隆示例显示了基础RNSC（箭头）、RB（箭头）和顶端生长方向（虚线箭头；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（G和H）6天ACI。GFP标记在下部小管和输尿管区域具有小、中、大细胞核的簇状细胞（抗Arm，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（一） 4天ACI。一些GFP标记的小核细胞（箭头）迁移到主节段（抗Arm，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（J-N）10天ACI。在下部小管和输尿管区域，GFP标记细胞簇（[K]中突出显示了一簇细胞）。在上部小管中，GFP标记为Cut-阳性（[M]和[N]中为红色）I型细胞（黄色箭头）和TSH-阳性（[L]中为红）II型细胞（[L–N]中的黄色箭头）。（A）中的白色虚线箭头从输尿管指向上肾小管。比例尺：in（A）表示20μm；in（G）和（J），10μm；英寸（B–F）、（H–I）和（K–N），5μm。
图4
图4
JAK-STAT信号在RNSC中运行。（A）圆顶Gal4/UAS-GFP以整个MT表示（抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（B） 在下肾小管和输尿管区域，圆顶Gal4/UAS-GFP在小核细胞（箭头）和大核细胞中都有表达（箭头；anti-Arm，红色；anti-GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（C）更新Gal4/UAS-GFP仅在下小管和输尿管区域表达（箭头），但在上小管不表达（抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（D） 在下小管和输尿管的区域中，更新Gal4/UAS-GFP仅在小核细胞（箭头；anti-Arm，红色；anti-GFP，绿色；DAPI，蓝色）和一个更新-表达的细胞也呈磷酸-硫烯-H3阳性（[E]中的箭头；抗磷酸-硫烷-H3，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（F） Stat92E蛋白仅在下部小管和输尿管区域的小核细胞（箭头所示）中表达（anti-Stat92E，绿色；anti-Arm，红色；DAPI，蓝色）。白色虚线箭头（A–D）从输尿管指向上肾小管。比例尺：in（A）代表40μm；in（C），20μm；in（B）和（D），10μm；在（E）和（F）中，5μm。
图5
图5
JAK-STAT信号调节MT增殖。（A） 带有PMML野生型克隆的MT。（B） 带有过度表达的PMML克隆的MT更新（PMML-UAS-upd）。在PMML-UAS-upd果蝇中，MT大小显著增大（与[B]和[A]相比），GFP标记的克隆数量显著增加（[C]：抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（D） 带有过度表达的PMML克隆的MT系统芯片36E（PMML-UAS-socs36E）。在PMML-UAS-socs36E苍蝇中，在MT中只检测到少数GFP标记的大核细胞（抗Arm，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。（E） 在PMML-UAS-upd苍蝇中，Stat92E阳性（红色）小核细胞的数量显著增加（抗Stat92E，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。然而，大多数Stat92E阳性细胞为GFP阴性，表明GFP阳性克隆分泌的Upd刺激相邻细胞的细胞增殖。（F–J）PMML-UAS-upd苍蝇的2天ACI，大多数GFP标记集群细胞。（G-J）中显示了两个克隆示例（用虚线勾勒）。每个集群有一个RNSC（箭头）、一个RB（箭头）和一个RC。虚线箭头（A–D）从输尿管指向上肾小管。比例尺：in（A）和（B）表示20μm；in（C–E），10μm；英寸（F–J），5μm。
图6
图6
JAK-STAT信号自动调节RNSC自我更新。具有GFP标记的野生型（A）的MT，状态92E06346（B） ，状态92Ej6C8型（C） 、和状态92Ej6C8型 UAS-Stat92E（D） MARCM克隆。注意，在MTs中丢失了Arm-positive小型核RNSC（白色箭头）状态92E突变的MARCM克隆（B和C），并用UAS-Stat92E救援（D）。A–D中的红色箭头指向大型RC。带有GFP标记克隆纯合子的MT用于野生型控制（E），状态92E06346（F） ，状态92Ej6C8型（G） 、和状态92Ej6C8型 UAS-Stat92E（H） 用抗GFP和Apoptag试剂盒染色检测死亡细胞。虚线箭头（A–H）表示从输尿管到上肾小管。（A-H）中的比例尺代表10μm。
图7
图7
JAK-STAT信号的相对强度可能调节RNSC的自我更新或分化。（A和B）Stat92E报告员-GFP仅在下部小管和输尿管区域的小核细胞中表达（抗Arm，红色；抗GFP，绿色；DAPI，蓝色）。从输尿管向上，GFP信号在主段下部逐渐减弱并完全减弱。我们可以将Stat92E报告GFP阳性段（从输尿管到主段下部）称为JAK-STAT信号域。即使在JAK-STAT信号域中，一些小核细胞表达强GFP（白色箭头），而其他小核细胞则表达弱GFP（红色箭头）。强GFP细胞可以识别RNSC，弱GFP细胞可以识别RB。（C） RNSC谱系的拟议模型（在文本中讨论）。（A）和（B）中的虚线箭头从输尿管指向上肾小管。（A和B）中的比例尺代表10μm。
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