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.2008年3月7日；132(5):887-98.
doi:10.1016/j.cell.2008.02.022。

人类基因组中核小体定位的动态调控

达斯汀·斯科内斯 1, 崔凯荣, 苏雷什·库达帕, 大英·卢, 阿特姆·巴斯基, 王志斌, 刚伟（Gang Wei）, 赵克吉
附属公司

人类基因组中核小体定位的动态调控

达斯汀·肖恩斯等。 单元格. .

摘要

核小体相对于DNA的定位在调节转录中起着重要作用。然而，核小体作图仅用于人类有限的基因组区域。通过使用Solexa高通量测序技术对核小体末端进行直接测序，我们生成了静息和激活的人类CD4+T细胞中核小体位置的全基因组图。我们发现核小体相对于转录起始位点的定相与RNA聚合酶II（Pol II）的结合直接相关。此外，起始位点下游的第一个核小体在活性基因和沉默基因中显示出不同的定位。TCR信号诱导启动子和增强子中广泛的核小体重组，以允许转录激活或抑制。我们的结果表明H2A。含Z和修饰核小体优先从-1核小体位置丢失。我们的数据为核小体景观及其在人类基因组中的动态调控提供了一个全面的观点。

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图1。
图1.Solexa测序标签定义了人类基因组中的核小体边界
（A） 核小体剖面FZD2型发起人。从人类T细胞的MNase消化染色质中分离出单核小体大小的DNA，并使用Solexa测序技术测序，从末端读取25 bp。映射到给定区域的序列读取被用于使用评分函数生成核小体轮廓（参见实验程序），如黑色轨迹所示。蓝色椭圆表示本研究中推断的核小体位置，红色椭圆表示之前确定的核小体位（Ozsolak等人，2007）。（B） 核小体剖面巴西航空公司1和资产负债表2发起人。（C） 基因体中鉴定的核小体NBPF10公司（所示区域为chr1:16763501–16764673）。（D） 使用LM-PCR确认核小体边界。将单核小体DNA连接到一对Solexa适配器上，然后使用一个Solexa引物和一个识别图1C中所示核小体之一的序列特异性引物进行扩增。该产品使用标签32P标记的巢式引物，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳解析，并通过X射线胶片观察。箭头表示主要核小体边界。
图2。
图2活性转录基因TSS附近的核小体具有强相
（A） 表达基因的TSS附近的核小体相对于TSS是阶段性的。这个年轴显示了每个位置DNA的正链（红色）和反链（绿色）的序列标签的标准化数量。推断出的核小体由填充的椭圆显示，椭圆编号如图所示。（B） 只有一个位置良好的核小体存在于未表达基因的TSS附近（详细信息见面板A）。（C） ChIP-Seq使用H3抗体和交联和超声染色质分析了表达基因TSS周围的组蛋白分布。这个年轴显示了每个位置DNA的正链（红色）和反链（绿色）的序列标签的标准化数量。（D） +1核小体在表达基因和未表达基因中的位置不同。显示了来自已表达（表示为5′Exp-Nuc，红色）和未表达（表示为由5′Non-Nuc，蓝色）基因的DNA感测链的核小体标签。从ChIP-Seq分析中获得的Pol II标签（Barski等人，2007）也显示了表达和未表达基因。
图3。
图3.具有失速Pol II的启动子表现出与具有伸长Pol II的启动子相似的核小体阶段化模式
（A） 拉长、停滞或无Pol II基因的表达模式（详见实验程序）。这个年axis表示表达水平由x个轴。（B） Pol II伸长基因TSS附近的核小体模式。这个年轴显示了每个位置DNA的正链（红色）和反链（绿色）的序列标签的标准化数量。（C） 启动子区Pol II停滞的基因TSS附近的核小体模式。（D） 启动子区无Pol II结合的基因TSS附近的核小体模式。
图4。
图4稳定启动子和伸长启动子的不同核小体定位模式
（A） 延伸启动子上的核小体定位和Pol II结合。（B） 平衡启动子上的核小体定位和Pol II结合。两个面板都显示了+1核小体位置的峰值。
图5。
图5 TCR信号诱导和抑制基因的核小体重组
（A） TCR信号诱导的静止和活化T细胞基因的核小体谱。这个年轴显示了5 bp窗口中静止（蓝色）和激活（红色）T细胞中诱导基因的DNA感测链的序列标签的标准化数量。突出显示的区域表示−1核小体位置。（B） 静止T细胞中表达基因和诱导基因之间核小体水平的比较。（C） Pol II密度通过对Pol II进行ChIP-Seq测定，使用TCR信号诱导的静止T细胞中抗Ser5磷酸化和非磷酸化Pol II的抗体。（D） TCR信号诱导的跨基因激活T细胞中Ser5磷酸化和非磷酸化Pol II的Pol II密度。（E） 静息和活化T细胞中TCR信号抑制基因的核小体分布。这个年轴显示了静息（蓝色）和激活（红色）T细胞中受抑制基因的DNA感觉链的序列标签数量。突出显示的区域表示−1核小体位置。（F） 静息T细胞中Ser5磷酸化和非磷酸化Pol II在TCR信号抑制的基因中的Pol II密度。（G） TCR信号抑制的基因激活T细胞中Ser5磷酸化和非磷酸化Pol II的Pol II密度。
图6。
图6功能增强剂的核小体重组
（A） 功能增强因子CNS1和AI1附近静止和活化T细胞的核小体分布。CNS1和AI1区域显示在核小体轮廓下方。CNS按字母顺序标记，与核小体结构的对应以黄色突出显示。所示区域为chr5:132026345–132028199。（B） 基因内含子中静止和活化T细胞的核小体分布雷达50基因。该位点的CNS与核小体连接区的对应以黄色突出显示。显示的地区是chr5:131960529–131964566。
图7。
图7 TSS附近单个核小体的修饰谱和核小体丢失
（A） H3K4在主动转录基因TSS附近的甲基化（数据来自Barski等人，2007）与核小体位置重叠。来自感测链的序列标签显示核小体（黑色）、H3K4me3（红色）、H4K4me2（绿色）和H3K4me1（蓝色）。H3K4me3标记−2、+1、+2和+3核小体，H3K4me2标记+3和+4核小体，H3K4me1标记+5和+6核小体内。（B） 组蛋白变体H2A。Z标记活跃转录基因中的−3、−2、+1、+2和+3核小体。（C） 通过计算静息T细胞中活性转录基因核小体位置（如图2A所示）的序列标签来量化核小体水平。（D） 通过计算静息T细胞中沉默基因核小体位置（如图2A所示）的序列标签来量化核小体水平。（E） H2A的定量。通过计算从ChIP-Seq分析（Barski等人，2007）中获得的静息T细胞中活性转录基因核小体位置（如图2A所示）的序列标签来计算Z核小体水平。（F） H2A的定量。通过计算从ChIP-Seq分析（Barski等人，2007）中获得的静息T细胞中沉默基因核小体位置（如图2A所示）的序列标签来计算Z核小体水平。（G） 总核小体和H2A。TSS附近的含Z核小体川东北23静止T细胞中的基因。突出显示了−1核小体区域。（H） 总核小体和H2A。TSS附近的含Z核小体ADIPOR2公司静止T细胞中的基因。−1核小体区域突出显示。
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