Development and dynamics of robust T-cell responses to CML under imatinib treatment

doi:10.1182/blood-2007-12-128397

.2008年6月1日；111(11):5342-9.

doi:10.1182/bloud-2007-12-128397。 Epub 2008年3月7日。

伊马替尼治疗下CML的T细胞反应的发展和动力学

Christiane I-U Chen（克里斯蒂安·I-U·陈）¹, 霍尔顿·T·梅克尔, 彼得·P·李

附属公司

PMID： 18326818
预防性维修识别码：项目经理2396727
内政部： 10.1182/血液-2007-12-128397

伊马替尼治疗下CML的T细胞反应的发展和动力学

Christiane I-U Chen（克里斯蒂安·I-U·陈）等。血液. 2008.

.2008年6月1日；111(11):5342-9.

doi:10.1182/bloud-2007-12-128397。 Epub 2008年3月7日。

作者

Christiane I-U Chen（Christiane I-U Chen）¹, 霍尔顿·T·梅克尔, 彼得·P·李

附属

¹斯坦福大学医学院血液科医学系，美国加利福尼亚州斯坦福94305。

PMID： 18326818
预防性维修识别码：项目经理2396727
内政部： 10.1182/血液-2007-12-128397

摘要

新型分子靶向治疗，如用于慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼，是第一种比其他分裂细胞（如免疫细胞）更能抑制癌细胞的药物。我们假设伊马替尼可能会创造一个窗口，当出现凋亡白血病细胞时，免疫反应部分恢复，从而在患者进入缓解期时使白血病细胞具有免疫原性。为了以抗原偏倚的方式检测和量化抗白血病免疫反应，我们使用冷冻保存的自体预处理血样（主要代表白血病细胞）作为刺激物，检测伊马替尼缓解期CML患者的抗白血病T细胞反应。我们对患者进行了长期研究，以解决此类反应的动力学问题。我们的数据显示，大多数慢性粒细胞白血病患者（14例中有9例）在病情缓解时会产生抗白血病T细胞反应，而产生肿瘤坏死因子α的CD4（+）T细胞（中位数17.6%）代表了对干扰素γ的主要反应。这证实了免疫系统在某些条件下对白血病的反应能力。这种反应可能会被进一步放大，成为与伊马替尼协同改善CML控制的潜在治疗方法。

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数字

图1
**伊马替尼缓解后出现抗白血病T细胞反应。**（A）来自P12的IFN-γELISPOT数据（一式三份）：仅白血病细胞（第一行）、仅缓解样本（第二行）以及白血病和缓解样本（最后一行）。（B）通过IFN-γELISPOT检测14例患者中9例的抗白血病免疫应答。仅白血病细胞（□）、仅缓解样本（■）以及白血病和缓解样本(). 以下患者的刺激缓解样本显示并描述为中位数和范围：P1，5个月；P2，12个月；P3，6个月；P4，18个月；P6，14个月；P8，15个月；P11，4个月；P12，5个月；第13页，12个月。所有反应均具有统计学意义(*P（P）*<.05）与白血病或缓解样本相比。（C） CD4产生TNF-α和IFN-γ（CFC）⁺T和CD8⁺来自6名患者的刺激缓解样本（■）中的T细胞。仅白血病细胞（□）和缓解样本(). 对B组中显示的相同缓解期样本进行分析(**P（P）*<.05，在背景上有统计学意义的反应）。

公式图像 — 图1
**伊马替尼缓解后出现抗白血病T细胞反应。**（A）来自P12的IFN-γELISPOT数据（一式三份）：仅白血病细胞（第一行）、仅缓解样本（第二行）以及白血病和缓解样本（最后一行）。（B）通过IFN-γELISPOT检测14例患者中9例的抗白血病免疫应答。仅白血病细胞（□）、仅缓解样本（■）以及白血病和缓解样本(). 以下患者的刺激缓解样本显示并描述为中位数和范围：P1，5个月；P2，12个月；P3，6个月；P4，18个月；P6，14个月；P8，15个月；P11，4个月；P12，5个月；第13页，12个月。所有反应均具有统计学意义(*P（P）*<.05）与白血病或缓解样本相比。（C） CD4产生TNF-α和IFN-γ（CFC）⁺T和CD8⁺来自6名患者的刺激缓解样本（■）中的T细胞。仅白血病细胞（□）和缓解样本(). 对B组中显示的相同缓解期样本进行分析(**P（P）*<.05，在背景上有统计学意义的反应）。

图2
**CD4细胞⁺和CD8⁺流式细胞术检测T细胞反应。**CD4中的TNF-α（A，C）和IFN-γ应答（B，D）（第一列，仅白血病细胞；第二列，仅缓解样本；第三列，白血病和缓解样本）⁺和CD8⁺P11的T细胞，4个月（A，B）和P8，15个月（C，D）。（E） CD8（CD8）⁺CD107型⁺与单独的白血病细胞（第一列）和单独的缓解样本（第二列）相比，患者P11的反应（第三列，白血病和缓解样本）为4个月。

图3
**抗白血病免疫反应动力学。**（A）通过IFN-γELISPOT分析4例患者的免疫应答。刺激缓解样本（■）、仅白血病细胞（□）和仅缓解样本(). 背景级别由线条连接(**P（P）*<0.05，背景下的统计显著性反应）。通过分子反应（bcr-abl转录物/bcr-abl控制基因，左面板，○）和Ph水平测量的肿瘤负荷比率⁺在相应的时间点进行染色体分析的细胞（右面板，W）。（B） CD4对TNF-α（■）和IFN-γ（▾）的应答⁺和CD8⁺随着时间的推移，患者P4和P13的T细胞（CFC）。仅白血病细胞（TNF-α（■）、IFN-γ（▾））和缓解样本（TNF--α()，干扰素-γ(). 背景级别由线条连接(**P（P）*<0.05，背景下的统计显著性反应）。（C）患者P5（▴）、P6（▾）和P7的肿瘤负荷随时间变化(♦), P8（●）用实线连接，患者P9（□）、P11（▿）和P14（○）用虚线连接。误差条表示三次测量的范围。结果代表了2或3个独立实验。

图4
**T细胞克隆对肿瘤裂解物的反应，但对TAAs没有反应。**（A） 2 CD4的TNF-α和IFN-γ应答⁺和2 CD8⁺通过多重细胞因子阵列用自体白血病细胞（■）刺激的T细胞克隆与未刺激的T淋巴细胞克隆的比较()和缓解样本刺激的T细胞克隆(). （B，C）用自体白血病细胞（■）裂解液脉冲缓解样品和AML细胞系THP1裂解液脉冲缓和样品刺激T细胞克隆的反应()使用CFC检测TNF-α和IFN-γ（B），并分别用抗CD4和抗MHC II抗体或抗CD8和抗MHC-II抗体阻断（C）。结果与PHA和离子粘蛋白刺激的T细胞克隆进行了比较。（D） CD8中的T细胞反应⁺ELISPOT法检测LAAs和TAAs HLA-A0201限制性肽刺激的T细胞克隆与PHA刺激的CD8的比较⁺T细胞克隆和CD8⁺用来自黑色素瘤相关抗原gp100的肽刺激T细胞克隆。结果显示为中位数和范围。

图5
**伊马替尼预刺激后缓解期的免疫反应。**（A）使用IFN-γELISPOT在预刺激缓解样本中的免疫应答。用自体白血病细胞刺激的P10缓解样品（■，第三栏），用自体白血病淋巴细胞的裂解物（■），未刺激的缓解样品()和仅白血病细胞（□）。结果显示为中位数和范围。使用CFC预刺激缓解样本的免疫应答：（B）28个月；（C） 32个月。用自体白血病细胞刺激的P10缓解样品（第三列）、未刺激的缓解样品（第一列）和单独的白血病细胞（第二列）。（D）患者P10的肿瘤负荷随时间变化（○）。

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1. Sawyers CL.慢性粒细胞白血病。《新英格兰医学杂志》，1999年；340:1330–1340.-公共医学
1. Lee SJ。慢性粒细胞白血病。英国血液学杂志。2000;111:993–1009.-公共医学
1. Angstreich GR、Smith BD、Jones RJ。慢性粒细胞白血病的治疗方案：伊马替尼与干扰素对比异基因移植。当前运营成本。2004;16:95–99.-公共医学
1. Cortes J，Talpaz M，O'Brien S，等。甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病慢性期患者的分子反应。2005年临床癌症研究；11:3425–3432.-公共医学
1. Casares N、Pequignot MO、Tesniere A等。阿霉素诱导肿瘤细胞死亡的Caspase依赖性免疫原性。《实验医学杂志》，2005年；202:1691–1701.-项目管理咨询公司-公共医学

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