The Caenorhabditis elegans nephrocystins act as global modifiers of cilium structure

doi:10.1083/jcb.200707090

.2008年3月10日；180(5):973-88.

doi:10.1083/jcb.200707090。 Epub 2008年3月3日。

秀丽隐杆线虫肾囊蛋白作为纤毛结构的整体修饰物

安德鲁·贾鲁居伊（Andrew R Jauregui）¹, 肯·C·Q·阮, 大卫·H·霍尔, 莫林·M·巴尔

附属公司

PMID： 18316409
预防性维修识别码： PMC2265406型
内政部： 10.1083/jcb.200707090

秀丽隐杆线虫肾囊蛋白作为纤毛结构的整体修饰物

Andrew R Jauregui先生等。 J细胞生物学. 2008.

.2008年3月10日；180(5):973-88.

doi:10.1083/jcb.200707090。 Epub 2008年3月3日。

作者

安德鲁·贾鲁居伊（Andrew R Jauregui）¹, 肯·C·Q·阮, 大卫·H·霍尔, 莫林·M·巴尔

附属

¹美国新泽西州皮斯卡塔韦罗格斯大学遗传学系08854。

PMID： 18316409
预防性维修识别码：下午C2265406
内政部： 10.1083/jcb.200707090

摘要

肾病（NPHP）是儿童和年轻人中最常见的终末期肾病遗传原因。在莱茵衣原体（Chlamydomonas reinhardtii）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）和哺乳动物中，NPHP1和NPHP4基因产物肾胱氨酸-1和肾胱胺酸-4定位于基底体或睫状体过渡区（TZs），但其在此位置的功能尚不清楚。我们在这里表明，秀丽线虫NPHP-1和NPHP-4在发育中的纤毛中可以耐受，但会导致特定纤毛成分定位的改变和广泛的细微轴突超微结构缺陷。在双角通道纤毛中，nphp-4突变导致B小管缺陷，进一步破坏鞭毛内运输（IFT）。我们认为，NPHP-1和NPHP-4在TZ起全局作用，调节IFT机械、轴突结构成分和信号分子的睫状体通路，并且干扰这种平衡会导致细胞类型特异性表型。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**NPHP-1和NPHP-4定位于雄性特异性CEM纤毛的TZ。**NPHP-1和NPHP-4的三维去卷积图像仅在雄性特异性CEM神经元中表达，并覆盖在Nomarski图像上（b和d）。NPHP-1｜GFP和NPHP-4｝GFP定位于CEM TZ，但不定位于纤毛（a–d）。CEM轴丝从TZ发散到角质层（CEM纤毛的区域用括号b和d表示）。显示了侧视图。棒材，10μm。

**图2。**
**PKD-2｜GFP定位于异常形成的CEM纤毛*核电站一号机组*和*核电站-4*突变体。**野生型（a–c）单个CEM纤毛的3D反褶积图像，*核电站一号机组*（d–f），以及*核电站-4*（g–i）。另请参阅视频1–3（可从http://www.jcb.org/cgi/content/full/jcb.200707090/DC1). 纤毛结构由β-微管蛋白标记(*Ppkd-2｜tbb-4｜td番茄*; c、 f和i）。PKD-2ŞGFP定位于野生型（a）的TZ和纤毛，异常卷曲*核电站一号机组*纤毛（d）和至*核电站-4*纤毛发育不良（g）。图片显示了记者们在男性鼻子的背景下的关系。棒材，5μm。

**图3。**
*核电站一号机组*和*核电站-4*突变体的纤毛畸形、长而发育不良。（A） CEM纤毛可视化使用*Ppkd-2｜tbb-4｜GFP*.深灰色表示CEM纤毛畸形卷曲的频率；浅灰色表示纤毛发育不良或错位的频率。*核电站一号机组*突变体主要有卷曲的CEM纤毛和一些发育不良的纤毛。*核电站-4*和*nphp-1；核电站-4*突变体的纤毛发育不良和卷曲的数量相等。每个基因型至少对50只动物进行评分（观察到200个CEM纤毛）。误差线表示±SEM。（B） CEM纤毛分为野生型、卷曲型和发育迟缓型。来自3D野生型和突变CEM纤毛的z堆叠压缩；通过追踪纤毛从TZ底部到轴丝末端来测量长度。卷曲纤毛明显长于野生型纤毛。纤毛发育不全或错位比野生型略短。卷曲的z距离在此分析中没有表示。p值来自at吨将突变体与野生型进行测试比较。

**图4。**
**CEM、CEP和OLQ睫状体超微结构异常*nphp-4型*突变体。**野生型TEM（a–e）和*核电站-4*（f–j）横切面上的突变动物。黑色箭头，OLQ；白色箭头，CEP；箭头，CEM。如上图所示，CEM轴丝最远端区域狭窄，向外弯曲，暴露于环境中。开口（a）附近纵向可见微管单胞。向后移动，远端与体轴对齐，靠近CEP窝细胞边缘（b）。CEM中段变宽，充满微管外单线和分散的内单线（c）。中段绕着CEP扭转，使其远离OLQ，从而使CEM轴丝离OLQ（d）最远。CEM TZ类似于CEP和OLQ TZ，具有9+0微管偶极子（e）。在*核电站-4*突变体OLQ远端片段偶尔缺失（f），但中段缺失（g）微管（g和h）。CEM和OLQ TZ显示正常（i和j）。CEP轴突不规则，有大量不明积聚物（g–i）。面板j来自同一蠕虫的不同部分，显示了结构良好的OLQ和CEM TZ，但显然缺少一个CEP TZ，被大量由微管单胞体包围的TAM所取代。CEM轴突可能缺乏远端节段（f中无微管的空通道）。底部的图纸说明*核电站-4*缺陷。棒材：（顶部）100 nm；（底部）0.5μm。

**图5。**
**一些IFT组件的本地化受到影响*核电站-4*突变体。**在野生型和肾胱氨酸突变体中表达各种IFT报告子的Amphid通道纤毛。在肾胱氨酸突变体中，CHE-11｜GFP（a1-a4）、CHE-2｜GFP（未描述）和OSM-5｜GFF（c1-c4）表现正常。相反，复合B多肽OSM-6｜GFP在角状纤毛中较二聚，不能进入或限制从远端进入*核电站-4*和*nphp-1；核电站-4*（b1–b4）。在b3中，观察到“远端暗淡”节段，而在b4中，远端节段不可见，用“无远端”表示。见图S3（可在http://www.jcb.org/cgi/content/full/jcb.200707090/DC1)用于暗色纤毛的定性分析。CHE-13GFP（d1-d4）在*核电站一号机组*突变体（d2），但26%的*核电站-4*动物（d3和d4）。d3是一个表现正常的角状通道纤毛的例子，d4描述了缺乏CHE-13｜GFP远端表达的角状渠道纤毛。BBS-7｜GFP也受到限制*核电站-4*和*nphp-1；核电站-4*远端节段（e3和e4）和中间节段中轻微聚集（e3，箭头）。在*核电站-4*BBS-8｜GFP（f1–f4）暗淡，几乎无法检测到，“纤毛暗淡”，尽管在TZ中明显存在（f3和f4，箭头）。DYF-1｜GFP（g1–g3）和DYF-13｜GFP（g1-g4）的定位均正常。OSM-3｜GFP在*核电站-4*和*nphp-1；核电站-4*远端树突（i3和i4，箭头）中有明亮信号的角状纤毛。KAP-1GFP定位也正常，无远端定位（j1–j4）。在相粒纤毛中观察到类似结果（未描述）。图中显示了嘴唇的侧视图，前面是每个面板的顶部。棒材，10μm。

**图6。**
**IFT-B多肽OSM-6｜GFP与驱动蛋白II异常相关*核电站-4*突变体。**各种IFT和*核电站-4*突变体。IFT-B多肽OSM-6｜GFP进入睫状体远端*kap-1型*和*kap-1；bbs-7频道*单突变体和双突变体（b和f以及d和h）。OSM-6ŞGFP定位于*渗透压-3*突变体（c和g），缺失的远端节段缺失。在*kap-1；核电站-4*和*kap-1；bbs-7；核电站-4*动物，OSM-6｜GFP严重聚集在角质纤毛（j和l，箭头）中，无法进入远端（j和n，l和p）。面板n中的箭头表示OSM-6｜GFP的树枝状堆积。未检测到IFT，尽管少量OSM-6｜GFP被动进入严重发育不良的纤毛（n和p）。相反，IFT在*nphp-4；渗透压-3*双突变体（k和o；表一）。括号表示纤毛中部（M）、远端（D）和TZ区域的分离。（a–d）嘴唇侧视图；前面是顶部。（e–h）尾部侧面视图；后面是顶部。棒材，10μm。

**图7。**
**OSM-6｜GFP在*核电站-4*突变体导致严重的SynDyf表型。**充满DiI的角闪体纤毛神经元三维去卷积z堆栈的压缩。野生型（a）和*kap-1型*突变体（b）充满DiI。相反，*锇-3*动物（c）缺少纤毛远端，无法填充DiI。一些但不是所有的两性神经元都充满DiI核电站-4单个（d）和*kap-1；核电站-4*双突变体（e）。图f是野生型的2.5倍视图*核电站-4*充满染料的神经元细胞体。单个动物之间无法填充的神经元有轻微的变异。OSM-6｜GFP转基因*核电站-4*突变背景导致SynDyf缺陷（j–l）。这个*17万卢比*OSM-6｜GFP转基因不干扰野生型（g–i）或*kap-1型*或*核电站一号机组*突变体（未描述），OSM-6｜GFP也不干扰任何已发表报告中的纤毛发生（Collet等人，1998；Snow等人，2004；Ou等人，2005）。棒材：（a）20μm；（f） 5微米。

**图8。**
**Amphid纤毛缩短，微管结构异常*核电站-4*突变体。**野生型（a–c、h和j）和*核电站-4*（d–f、i和k–m）。在*核电站-4*，部分远端节段缩短；面板d显示了正常的10个远端节段中的6个。中段（e、i和m）有时肿胀或萎缩。由于纤毛轻微弯曲，纤毛内单个微管的视图有时是倾斜的，看起来是扭曲的；当在显微镜中倾斜时，这些变形就会消失。有时，通道包含<10个纤毛；在图e中，有9个纤毛存在，这表明至少有一个纤毛在TZ之后完全缺失。一些中间节段的微管双峰过早地异常转化为缺乏B小管的单线态（e和i，箭头）或B小管内部接缝断裂的异常双峰（i，箭头），而其他节段则正常。这种内缝断裂也见于ADL和ASI的野生型纤毛（h，箭头），但在其他纤毛中更为常见*核电站-4*（i、k和l）。示意图（g）显示了中间节段的区域，从侧面看，在ADL（野生型和突变体）和ASJ突变体纤毛中，接缝断裂是常见的。在野生型和*核电站-4*ADL纤毛，所有微管都有长而连续的缝裂。在ASJ，较短、不连续的煤层断裂沿中段分散，但仅在*核电站-4*动物。中段内许多A小管的外表面也可见小的棘突，与轴丝的Y连接特征相似（与c和k–m相比）。面板m显示了*核电站-4*ADL纤毛，刚好位于轴丝的远端，外缘周围有越来越多的微管双倍体（13个而非8-9个），大多数显示B小管接缝断裂；一些内部“单线”甚至有部分B小管。这代表融合纤毛（见于*核电站-4*); ADL通常形成两个独立的纤毛（g）。（i）电子密度高的物质，可能代表干扰的IFT粒子。TZ通常在*核电站-4*突变体（f）。棒材：（a）0.5μm；（h） 0.5微米；（j） 100纳米。

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1. Attanasio，M.、N.H.Uhlenhaut、V.H.Sousa、J.F.O'Toole、E.Otto、K.Anlag、C.Klugmann、A.C.Trier、J.Helou、J.A.Sayer等人，2007年。GLIS2的缺失通过增加细胞凋亡和纤维化导致人类和小鼠的肾病。自然遗传学。39:1018–1024.-公共医学
1. Badano、J.L.、N.Mitsuma、P.L.Beales和N.Katsanis。2006.纤毛病：一类新兴的人类遗传疾病。每年。基因组学评论。7:125–148.-公共医学
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[6] Badano、J.L.、N.Mitsuma、P.L.Beales和N.Katsanis。2006.纤毛病：一类新兴的人类遗传疾病。每年。基因组学评论。7:125–148.-公共医学

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[9] 巴格曼，C.I.2006。从受体到生态学的相关比较化学感受。自然。444:295–301.-公共医学

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