Hey2 functions in parallel with Hes1 and Hes5 for mammalian auditory sensory organ development

doi:10.1186/1471-213X-8-20

.2008年2月26日8:20。

doi:10.1186/1471-213X-8-20。

Hey2与Hes1和Hes5在哺乳动物听觉感觉器官发育中的功能平行

李双鼎¹, 莎兰·马克, 克里斯汀·拉德·加尔维茨, 丽贝卡·施利斯纳, 迈克尔·T·琴, 陈平（Ping Chen）

附属公司

PMID： 18302773
预防性维修识别码： PMC2277407型
内政部： 10.1186/1471-213X-8-20

Hey2与Hes1和Hes5在哺乳动物听觉感觉器官发育中的功能平行

李双鼎等。 BMC开发生物. 2008.

.2008年2月26日8:20。

doi:10.1186/1471-213X-8-20。

作者

李双鼎¹, 莎兰·马克, 克里斯汀·拉德·高尔维茨, 丽贝卡·施利斯纳, 迈克尔·T·琴, 陈平（Ping Chen）

隶属关系

¹美国佐治亚州亚特兰大市埃默里大学医学院细胞生物学系，邮编30322。sli24@emory.edu

PMID： 18302773
预防性维修识别码： PMC2277407型
内政部： 10.1186/1471-213X-8-20

摘要

背景：在小鼠发育过程中，产生听觉感觉器官（Corti器官）的前体细胞在胚胎第14.5天（E14.5）之前被指定。随后，感觉域被精确地图案化为一排内毛细胞和三排外毛细胞，这些毛细胞与支持细胞交叉。Corti器官感觉域的限制和感觉镶嵌的模式化都涉及Notch介导的侧向抑制和细胞重排的会聚延伸特征。本研究探讨了一个假定的Notch靶基因的表达和功能。

结果：我们报告了一个假定的Notch靶基因，即毛发相关的碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子Hey2，在末端分化之前在耳蜗上皮中表达。随后，其表达仅限于支持细胞，与两个已知Notch靶基因Hairy和分裂同源基因Hes1和Hes5的增强子的表达域重叠。结合Hes1或Hes5的缺失，Hey2的基因失活分别导致内毛细胞或外毛细胞的错误打印数量增加。令人惊讶的是，Hey2突变体中的异位毛细胞伴随着异位支持细胞。此外，Hey2-/-；Hes1-/-和Hey2-/-；Hes1+/-突变体显示出早期胚胎致命性的完全外显率。

结论：我们的研究结果表明，Hey2与Hes1和Hes5在Corti器官的模式化中平行发挥作用，并与Hes1在基因上相互作用，以促进早期胚胎发育和存活。我们的数据表明，祖细胞池和/或发育中感觉器官的边界扩大，从而解释了Hey2突变体中观察到的图案缺陷。

PubMed免责声明

数字

图1
**的表达式*海伊2*发育中的内耳**.耳囊(A类-B类)或耳蜗切片(C类-J型)来自E11.5(A类-B类)，E14.5(C类-J型)与RNA探针杂交*岛屿1*(A类,C类),*海伊2*(B类,天,我),*赫斯1*(J型),*赫斯6*(电子),*你好1*(F类)，以及*90岁以上*(**G公司**). 箭头输入A类-B类指出耳囊中感觉和神经元谱系的区域；中的支架B类标记的表达式域*海伊2*; 中的括号C类-J型显示E14.5处Corti的原始器官。(**K（K）**-**M（M）**)E14.5的耳蜗部分*数学1*^-/-对胚胎进行Hes6探测(**K（K）**)，岛1(**L（左）**)和Hey2(**M（M）**). 括号表示发育中的感觉器官，这是通过仔细比较相邻部分与该区域的分子标记确定的。耳蜗导管朝向螺旋耳蜗中心和边缘的两侧分别被指定为内侧和外侧，并被指定为。比例尺：10μmA类-B类,C类-**G公司**,**H（H）**-J型,**K（K）**-**M（M）**.

图2
**Hey2在Corti发育器官的支持细胞中表达**.邻近耳蜗切片(A类-天)来自E16.5胚胎的探针与*赫斯6*(A类),*赫斯5*(B类),*海伊2*(C类)或*你好1*(天). 内部（如箭头所示A类-天)和外毛细胞区域（括号中A类-天)显示。中的箭头A类-天指示支撑细胞层。(电子)的动态表达式*海伊2*在发育中的耳蜗图示。在E14.5处*海伊2*（灰线）与*赫斯1*（绿线）和p27/Kip1（黑色）分别位于其内侧和外侧边界。在E16.5处，*海伊2*表达方式与*赫斯5*（红线）和*Hey1型*（黄线），而p27/Kip1存在于毛细胞周围的所有细胞中（开圈）。根据E17.5海伊2已经开始从Corti器官的基底区下调表达*你好1*保留。比例尺：10μmA类-天.

图3
**Hey2分别与Hes5和Hes1平行调节外毛细胞和内毛细胞图案**.全耳蜗坐垫由野生型制成(A类-C类),*海伊2*^-/-(天-F类),*赫斯5*^-/-(**G公司**-我),*赫斯5*^-/-;*海伊2*^-/-(J型-**L（左）**),*赫斯1*^-/-(**M（M）**-哦)，以及*赫斯1*^-/-*;海伊2*^+/-(**P（P）**-**R（右）**)胚胎在E18.5，并染色为毛细胞标记，肌球蛋白6。来自顶点的图像(A类,天,**G公司**,**J、 M、P**)，中间(B类,电子,**H（H）**,**K、 N、Q**)、和基础(C类,F类,我,**五十、 O、R**)包括耳蜗纵轴区域。箭头表示将内部毛细胞与外部毛细胞分开的区域。额外的外毛细胞行(天,电子,**G公司**-**五十、 N、P、，**用括号表示）和内毛细胞加倍(**E、 H、M-R、，**与野生型对照组相比，在突变样品中可以看到星号）(A类-C类). 比例尺：10μm。

图4
**中毛细胞图案化缺陷的定量*海伊2*突变体**从具有特定基因型的动物中分离出的耳蜗中定量了额外的外毛细胞和内毛细胞双倍体(A类). 根据同一耳蜗中正常模式毛细胞的数量计算额外行中毛细胞数量的百分比，并绘制图表中指定的每个基因型的曲线(B类). 显示了毛细胞在耳蜗纵轴上的分布(B类). 注意，异位毛细胞沿耳蜗纵轴均匀增加*海伊2*^-/-*;赫斯5*^-/-和*海伊2*^+/-*;赫斯1*^-/-突变体。各括号内各组间统计显著性的p值已显示(A类,B类).

图5
**与异位毛细胞相关的异位支持细胞*Hey2型*突变体**E18.5野生型对照的全套耳蜗制剂(A类-C类)和*赫斯5*^-/-*;海伊2*^-/-(电子-**G公司**)对动物进行F-actin（指骨样蛋白，绿色）和Prox1（红色）染色。共聚焦Z扫描从心尖表面捕获F-actin标记(A类,电子)支持细胞核层的Prox1标记(B类,F类). Z扫描叠加在一起，将两个标签投影到Corti器官中(C类,**G公司**). 选择F-actin和Prox1染色的Corti器官投影的正交横截面，以查看毛细胞的相对位置(天,**H（H）**)其中静纤毛和细胞皮层被F-actin强烈标记，支持细胞的细胞核被Prox1标记。正交截面的位置用双绿线表示(B类,C类)或双红线(F类,**G公司**). 请注意，精确绘制4行毛细胞和5行Prox1⁺对照制剂中可见支持细胞(A类-天)而异位毛细胞*赫斯5*^-/-*;海伊2*^-/-制备与异位Prox1相关⁺支持单元格(电子-**H（H）**). (我-N个)E18.5控件和*赫斯1*^-/-*;Hey2型*^+/-对胚胎进行肌球蛋白6染色(我,**L、，**Myo6），Prox1(J型,**M（M）**)和p27/Kip1(J型,**M（M）**).K（K）和N个是每个样品的三重污渍的叠加。星号标记毛细胞(A类,我,**L（左）**)，支持单元格(B类,天,F类,**H（H）**)或毛细胞和支持细胞(**K（K）**,N个). OP：外柱单元；OHC：外毛细胞；IHC：内毛细胞。比例尺：10μmA类-**H（H）**,我-N个.

图6
**Corti的器官在*海伊2*E14.5突变体**邻近耳蜗切片*海伊2*^+/-(A类-**B、 E-G公司**)和*赫斯1*^-/-*;海伊2*^+/-(C类-**D、 H-J公司**)E14.5处(A类-天)和E18.5(电子-J型)对p27/Kip1抗体进行染色(A类,C类)、BrdU(**B、 D类**)或肌球蛋白6和BrdU双重染色(电子-J型). 中的括号(A类-天)表示E14.5处Corti的原始器官，以p27/Kip1的表达为标志。请注意，BrdU⁺在这个阶段，增殖细胞位于Corti发育器官的中间区域。括号和箭头(电子-J）分别表示外毛细胞和内毛细胞。注意，没有BrdU⁺在注射BrdU和追逐期后，在Corti器官中检测到细胞。比例尺：10μm。

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1. Chen P，Segil N.p27（Kip1）将细胞增殖与Corti发育器官的形态发生联系起来。发展。1999年；126:1581–90.-公共医学
1. Sher AE。小鼠内耳的胚胎发育和出生后发育。耳鼻喉科学报增刊，1971年；285:1–77.-公共医学
1. Lim DJ，Anniko M.小鼠内耳的发育形态学。扫描电子显微镜观察。耳鼻喉科学报增刊，1985年；422:1–69.-公共医学
1. Bermingham NA、Hassan BA、Price SD、Vollrath MA、Ben-Arie N、Eatock RA、Bellen HJ、Lysakowski A、Zoghbi HY。Math1：内耳毛细胞生成的必要基因。科学。1999年；284:1837–41. doi:10.1126/science.284.5421.1837。-内政部-公共医学

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