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.2008年2月；7(2):159-72.
doi:10.1016/j.cmet.2007.11.003。

快速/糖化肌纤维生长可减少肥胖小鼠的脂肪量并改善代谢参数

岩宫康弘 1, 特蕾莎·霍普金斯, 卡尔莫里斯, 佐藤（Kaori Sato）, 凌曾, 杰森·维瑞克, 詹姆斯·汉密尔顿, Noriyuki Ouchi公司, 内森·勒布拉瑟, 肯尼思·沃尔什
附属公司

快速/糖化肌纤维生长可减少肥胖小鼠的脂肪量并改善代谢参数

岩宫康弘等。 单元格元. 2008年2月.

摘要

与氧化肌纤维在调节全身代谢中的既定作用相比，对快速/糖酵解肌纤维在这些过程中的功能知之甚少。在这里，我们生成了一个骨骼肌特异性的条件转基因小鼠，表达组成活性形式的Akt1。由于IIb型肌纤维的生长，转基因激活导致肌肉肥大，并伴随着力量的增加。饮食诱导肥胖小鼠中的Akt1转基因诱导导致体重和脂肪量减少，肝脏脂肪变性得到解决，代谢参数得到改善。Akt1介导的骨骼肌生长对抗了高脂肪/高糖饮食对肝脏转录表达模式的影响，并增加了肝脏脂肪酸氧化和酮体生成。我们的研究结果表明，快速/糖酵解肌肉质量的增加可以通过改变远端组织中脂肪酸氧化的能力，导致肥胖的消退和代谢改善。

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数字

图1
图1。骨骼肌中Akt1的条件性激活导致可逆Ⅱb型肌肉肥大
（A） 上图：强力霉素（DOX）治疗时间过程示意图。底部：对照组和双转基因（DTG）小鼠在转基因诱导2周和诱导2周后，以及在抑制2周后的典型外观。该实验在8周龄的DTG小鼠中开始。（B） 上图：添加DOX（诱导）和随后去除DOX（抑制）后转基因表达的时间进程。显示腓肠肌的典型斑点。底部：转基因诱导和抑制导致腓肠肌重量变化的时间过程（每组n=4-12）*与第0天相比p<0.05#与第14天相比p<0.05。（C） Akt1激活后2周，对照组（Cont）和DTG小鼠的腓肠肌、比目鱼肌和趾长伸肌（EDL）肌肉重量（每组6只）。（D） 肌纤维生长的组织学分析。上图：腓肠肌切片的苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=100μm。左下：肌纤维平均横截面积（CSA）的分布。右下角：肌纤维的平均CSA（每组n=6）。（E） 上图：DOX治疗2周和6周后转基因表达的western blot分析。底部：DOX治疗后2、3、4和6周时的腓肠肌重量（每组n=6-12）。（F） 左：Akt1激活2周后，用对照组和DTG小鼠的MHC I型、IIa或IIb抗体（绿色）和层粘连蛋白（红色）染色的腓肠肌切片的代表性图像。右：DOX治疗2周后，对照组和DTG小鼠IIb型肌纤维的平均CSA分布。（G） DOX治疗2周后对照小鼠和DTG小鼠的前臂握力（每组n=6）。（H） DOX治疗2周后，MCK-rtTA单TG对照小鼠和DTG小鼠的强迫平板运动试验结果（每组4只）。结果显示为平均值±SEM。*与对照组相比，p<0.05；N.S.，不显著。
图2
图2。Akt1介导的肌肉生长逆转饮食诱导的肥胖
（A） 喂食正常饮食或高脂肪/高蔗糖（HF/HS）饮食的对照组和DTG小鼠的体重（每组12只）*与HF/HS-fed对照小鼠相比，p<0.05。（B） 在DOX治疗的4周时间点，HF/HS-fed对照组和DTG小鼠的典型外观和腹部视图。（C） 在DOX治疗的4周时间点，在右肾盂水平观察各组小鼠的代表性MRI图像（1 mm轴向切片）。明亮区域对应脂肪；黑暗区域代表瘦体重。（D）DOX治疗6周后，对照组和DTG小鼠的腓肠肌、腹股沟和皮下脂肪垫重量（每组12只）*p<0.05#p＜0.01。（E） H&E染色腓肠肌（顶部）和腹股沟白色脂肪组织（WAT，底部）切片的组织学分析。比例尺=200μm。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果显示为平均值±SEM。
图3
图3。Akt1介导的肌肉生长使饮食诱导肥胖小鼠的代谢参数正常化
（A） DOX治疗6周后，正常或HF/HS-fed对照组和DTG小鼠的血糖和血清胰岛素、胰高血糖素和瘦素水平（每组n=7-12）。（B） 不同实验组小鼠的葡萄糖（左）和胰岛素（右）耐受性试验（每组12只）*与HF/HS-fed对照小鼠相比，p<0.05。（C） 体内骨骼肌对葡萄糖的吸收（每组n=6）。（D） 不同实验组小鼠的血清乳酸水平（每组n=7）。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果以平均值±扫描电镜表示。*p<0.05#p<0.01。
图4
图4。Akt1介导的肌肉生长对抗过度肥胖的代谢后果
（A） 对照组和DTG组小鼠的体重、腹股沟和皮下脂肪垫重量，在指定时间内喂食正常饮食或HF/HS饮食。DTG小鼠喂食HF/HS饮食12周，接受DOX治疗4周（从8周开始），其体重和脂肪质量相当于喂食HF/HS饮食4周的对照小鼠。（B） 不同实验组小鼠的葡萄糖耐量试验结果。（C） 不同实验组小鼠的血清瘦素水平。（D） 用油红色O染色的肝脏代表性切片。比例尺=100μm。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果显示为平均值±SEM（每组n=6–9）*p<0.05；N.S.，不显著。
图5
图5。Akt1介导的肌肉生长对食物摄入量无影响，减少活动，提高代谢率
（A） 在DOX治疗6周之前和之后，对喂食HF/HS饮食的对照组和DTG小鼠的食物消耗进行监测（每组12只）。（B） 通过红外线束干扰测定喂食HF/HS饮食的对照组和DTG小鼠的动态活动水平（每组6只）。（C） 顶部：全身O的迹线2消耗量（VO2)在Akt1激活4周后，在没有食物的情况下，使用代谢测量系统对对照组和DTG小鼠进行24小时的测定（每组n=6）。左下：平均VO2对照组和DTG小鼠喂食HF/HS饮食。右下：对照组和DTG组小鼠的呼吸交换比（RER）。在所有实验中，在DOX治疗之前，给小鼠喂食HF/HS饮食8周。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果显示为平均值±SEM。*p<0.05。
图6
图6。Akt1介导的肌肉基因表达变化
（A） 代表性基因集富集分析（GSEA）图，突出显示3周后腓肠肌的表达差异Akt1公司转基因激活。DOX治疗前，对照组和DTG组小鼠喂食HF/HS饮食8周。图中显示了淀粉和蔗糖代谢、核受体、脂肪酸代谢和氧化磷酸化基因集（错误发现率<25%）。热图显示了每个基因集中表示的顶级基因子集的表达值差异。红色表示高表达值；蓝色表示较低的表达值（每组n=4）。（B） 通过qRT-PCR测量PGC-1α、PPARα、PPARδ、己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶（Pfk）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的相对mRNA表达水平。（C） 通过western blot分析测定PGC-1α、PPARα和PPARδ的相对蛋白表达水平。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果显示为平均值±SEM。*p<0.05。
图7
图7。Akt1介导的肌肉肥大促进肝脏脂肪酸代谢
（A） 不同实验条件下肝脏转录物显著上调（红色）或下调（蓝色）（p<0.05）（每组n=4）。左栏：喂食HF/HS饮食的对照小鼠（CH）和喂食正常饮食的对照小鼠（CN）之间的比较。比较这些实验条件，HF/HS饮食上调了635个转录物，下调了646个转录物。右栏：喂食HF/HS饮食（DH）的DTG小鼠与喂食HF/HS饮食（CH）的对照小鼠之间的比较。在HF/HS饮食引起的1281个肝脏转录表达变化中，861个（67%）被肌肉生长逆转。（B） 在DOX治疗后的3周时间点，通过qRT-PCR测量喂食正常饮食（CN）、喂食HF/HS饮食（CH）的对照小鼠和喂食HF/HS饮食（DH）的DTG小鼠肝脏中PEPCK、G6Pase、PGC-1α、HNF4α、CPT1和SCD1的相对mRNA表达水平（n=4）。（C） Akt1介导的肌肉生长（3周）促进肝组织中棕榈酸的β-氧化（每组n=8）。（D） 不同实验组小鼠的血清（左）和尿液（右）酮体水平（每组n=9-12）。以MCK-rtTA单转基因小鼠为对照。结果显示为平均值±SEM。*p<0.05#p<0.01。
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