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.2008年3月;48(3):453-64.
doi:10.1016/j.jhep.2007.11.021。 Epub 2008年1月14日。

整合素αβ6是胆道和门脉肝纤维化进展的标志物,是抗纤维化治疗的新靶点

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整合素αβ6是胆道和门脉肝纤维化进展的标志物,是抗纤维化治疗的新靶点

尤里·波波夫等。 肝脏病学杂志. 2008年3月.

摘要

背景/目的:整合素αvbeta6促进特殊上皮细胞的增殖,并作为激活潜在TGF-beta1的受体。我们研究了alphavbeta6在实验性肝纤维化和人肝纤维化中的表达及其药物抑制治疗肝纤维化的潜力。

方法:采用定量PCR和免疫组织化学方法研究了alphavbeta6在胆管结扎(BDL)肝硬化大鼠、硫代乙酰胺(TAA)给药大鼠、自发性胆道纤维化Mdr2(Abcb4)(-/-)小鼠和慢性丙型肝炎患者(n=79)肝脏中的表达以及各种病因导致的终末期肝病(n=18)。在正在发生纤维化的Mdr2(Abcb4)(-/-)小鼠中评估了选择性α-β6抑制剂的作用。

结果:整合素β6 mRNA在丙型肝炎的纤维化阶段增加,在TAA和BDL诱导的肝硬化、Mdr2(Abcb4)(-/-)小鼠和人类终末期肝病中上调25-100倍。alphavbeta6蛋白在正常肝脏中缺失,在(活化的)胆管上皮细胞和移行肝细胞上重新表达。向Mdr2(Abcb4)(-/-)小鼠注射单剂量α-β6抑制剂3小时后显著诱导纤维分解前基质金属蛋白酶(MMP)-8和-9,细胞外基质降解活性相应增加。平行的促纤维生成转录物(前胶原α1(I)、TGF-β2和MMP-2)显示出下调的趋势。

结论:(1) 整合素αvbeta6在啮齿动物和人类肝纤维化中从头诱导,在纤维化进展期间在活化的胆管上皮和(过渡)肝细胞上表达。(2) 体内单剂量小分子α-β6抑制剂可诱导抗纤维化和纤溶前基因及活性,表明α-β是治疗肝纤维化的独特靶点。

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