Antitumor activity of rapamycin in a Phase I trial for patients with recurrent PTEN-deficient glioblastoma

doi:10.1371/journal.pmed.0050008

临床试验

.2008年1月22日；5（1）：e8。

doi:10.1371/journal.pmed.0050008。

雷帕霉素对复发性PTEN缺乏性胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤作用

附属公司

PMID： 18215105
预防性维修识别码： PMC2211560型
内政部： 10.1371/日志.pmed.0050008

临床试验

雷帕霉素对复发性PTEN缺乏性胶质母细胞瘤患者的抗肿瘤作用

蒂姆·F·克劳西等。公共科学图书馆医学. 2008.

.2008年1月22日；5（1）：e8。

doi:10.1371/journal.pmed.0050008。

附属

¹美国加州大学洛杉矶分校戴维·格芬医学院乔森综合癌症中心神经病学系。

PMID： 18215105
预防性维修识别码： PMC2211560型
内政部： 10.1371/日志.pmed.0050008

摘要

背景：关于如何将分子工具纳入早期临床试验，以评估靶点调节，测量抗肿瘤活性，并为更有可能受益的患者丰富临床试验人群，癌症药物开发界有很多讨论。以分子为重点的小型临床研究有望尽早确定最佳生物剂量和患者群体。

方法和结果：基于10号染色体（PTEN）缺失缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物使肿瘤对雷帕霉素哺乳动物靶点（mTOR）的抑制敏感的临床前证据，我们在复发性胶质母细胞瘤患者中进行了雷帕霉素的一期新辅助试验，其肿瘤缺乏抑癌基因PTEN的表达。我们的目的是评估胶质瘤患者每日服用雷帕霉素的安全性，确定肿瘤组织中抑制mTOR所需的雷帕霉素剂量，并评估雷帕霉素在PTEN缺乏的胶质母细胞瘤中的抗增殖活性。尽管所有患者的肿瘤内雷帕霉素浓度足以在体外抑制mTOR，但肿瘤细胞中的mTOR抑制程度（通过核糖体S6蛋白磷酸化降低测量）差异很大。14例患者中有7例在雷帕霉素治疗1周后肿瘤细胞增殖（通过Ki-67染色测定）显著降低，且与mTOR抑制程度相关（p=0.0047，Fisher精确检验），但与肿瘤内雷帕霉素浓度无关。从Ki-67无应答者中获得的肿瘤细胞在体外对雷帕霉素保持敏感性，表明对生化mTOR抑制的临床耐药性不是细胞内固有的。雷帕霉素治疗导致7名患者Akt激活，可能是由于失去负反馈所致，这种激活与术后雷帕霉素维持治疗期间较短的进展时间有关（p<0.05，Logrank检验）。

结论：雷帕霉素在PTEN缺陷型胶质母细胞瘤中具有抗癌活性，值得单独或与PI3K通路抑制剂联合进行进一步的临床研究。新佐剂试验设计中使用的短期治疗终点确定了监测靶点抑制和负反馈对指导未来临床发展的重要性。

试用注册：http://www.ClinicalTrials.gov（临床试验） (#NCT00047073号).

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利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。临床试验设计**
第一阶段临床试验的受试者仅限于初次肿瘤切除（“手术1”）标本经免疫组织化学检测为PTEN缺乏的患者。在放疗和化疗（即“肿瘤复发”）的标准治疗失败后，入选患者。在预定的挽救性肿瘤切除术（“手术2”）之前，患者接受了短疗程（平均7.5天）的雷帕霉素口服治疗。雷帕霉素在手术后恢复，直到患者出现治疗失败的临床和/或放射学证据。雷帕霉素对肿瘤细胞增殖和肿瘤组织中mTOR信号传导的影响是通过将挽救性切除（“手术2”）期间收集的肿瘤组织与初始肿瘤切除（“手术1”）期间收集的相同肿瘤样本进行比较来确定的。时间进展（TTP）被定义为雷帕霉素治疗开始和术后治疗失败之间的间隔。

**图2。雷帕霉素跨越血脑屏障并阻断肿瘤组织中的mTOR**
（A）根据雷帕霉素剂量队列（每天2 mg、5 mg或10 mg）分组肿瘤组织（填充方块）和外周血（空圆圈）中的雷帕霉素浓度。由于冷冻肿瘤材料不足，无法确定患者11的肿瘤内雷帕霉素浓度。术前最后一次服用雷帕霉素的剂量是在开颅当天，并在手术后24小时内采集外周血。（B）免疫组织化学法定量肿瘤组织中的mTOR活性。左边的卡通描绘了mTOR信号通路中导致丝氨酸235/236和丝氨酸240/244处S6核糖体蛋白磷酸化的S6激酶1分支。右边的面板显示了免疫印迹法（顶部）和IHC（底部）在测定雷帕霉素患者1、2和3肿瘤组织中S6磷酸化方面的比较。患者1、2和3的S2和S1之间丝氨酸235/236磷酸化的倍数变化分别为0.45、1.01和0.45（见图S2A）。（C） S2和S1之间S6磷酸化的变化(年-轴：S2样本中S6磷酸化与S1样本中的S6磷酸化之比），适用于所有有匹配S1和S2样本的患者（14/15名雷帕霉素患者和9/9名未服用雷帕霉素的患者）。S6磷酸化由IHC使用针对丝氨酸235/236（左）和丝氨酸240/244（右）的磷酸化位点特异性抗体测定。有关单个肿瘤的IHC评分方法和结果的详细信息，请参见图S1和S2。第页-使用Kruskal-Wallace检验确定各组平均S2/S1比值的差异值。

**图3。雷帕霉素抑制PTEN缺乏GBM亚群肿瘤细胞增殖**
（A）雷帕霉素治疗前（S1）和治疗中（S2）GBM的Ki-67标记指数与未服用雷帕霉素患者的肿瘤样本进行比较（详见正文）。方框图内的水平线显示中值。方框的下端和上端分别对应于第25个和第75个百分位。晶须延伸到95%的范围。Wilcoxon非参数组比较试验用于计算第页-不同患者组之间的差异值。（B） 14/15名雷帕霉素患者S1和S2之间肿瘤细胞增殖的变化。方框内的水平线表示中值。方框的上下边界分别对应于第25个和第75个百分位。晶须延伸至95%范围。患者14的石蜡块不足以进行量化。患者1、3、8、9、11和13 S2样本的Ki-67标记指数中值为0（以星点表示）。N.S.表明，根据Wilcoxon检验，Ki-67标记指数的差异在0.05水平上无统计学意义。（C）雷帕霉素治疗患者S2肿瘤样本中S6抑制程度与Ki-67反应的关系。第页-通过Fisher Exact试验确定pS6抑制的不同阈值。（D）来自具有体内S6反应（患者1和3）或耐药性（患者2和12）的肿瘤的短期培养物的体外雷帕霉素反应。显示了用载体、0.3nM雷帕霉素和3nM雷帕霉素处理8小时后全细胞裂解物的S6和p85（负载）免疫印迹。

**图4。雷帕霉素治疗肿瘤亚群中Akt信号的诱导**
（A） mTOR抑制剂治疗期间肿瘤组织中Akt活化的测定。左侧面板是一幅动画，展示了PI3k-Akt通路的mTOR/S6K1依赖反馈回路。右侧面板显示雷帕霉素治疗期间Akt-底物PRAS40（苏氨酸246）磷酸化的变化与Akt磷酸化的改变相对应（丝氨酸473）。在雷帕霉素治疗期间，患者2和患者5的肿瘤显示pAkt和pPRAS40免疫染色增加，而患者11的肿瘤显示雷帕霉素的相同标记物减少。（B） 14/15名雷帕霉素患者S1和S2之间PRAS40磷酸化的变化。方框内的水平线表示中值。方框的上下边界分别对应于第25个和第75个百分位。晶须延伸至95%范围。患者14的石蜡块不足以进行量化。N.S.表明，根据Wilcoxon检验，pPRAS40染色强度的差异在0.05水平上没有统计学意义。（C） Kaplan-Meier分析说明pPRAS40诱导与肿瘤时间进展之间的关系。

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中的注释

将分子工具纳入早期临床试验。
Weil RJ公司。 Weil RJ公司。《公共科学图书馆·医学》，2008年1月22日；5（1）：e21。doi:10.1371/journal.pmed.0050021。《公共科学图书馆·医学》，2008年。 PMID：18215108 免费PMC文章。审查。

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Weil RJ公司。 Weil RJ公司。《公共科学图书馆·医学》，2008年1月22日；5（1）：e21。doi:10.1371/journal.pmed.0050021。《公共科学图书馆·医学》，2008年。 PMID：18215108 免费PMC文章。审查。
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