APOE genotype-specific differences in the innate immune response

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2007.11.014

.2009年9月；30(9):1350-60.

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2007.11.014。 Epub 2007年12月21日。

先天免疫反应中APOE基因型特异性差异

迈克尔·P·维泰克¹, 坎迪斯·M·布朗, 卡罗尔·科尔顿

附属公司

PMID： 18155324
PMCID公司：项目经理2782461
内政部： 2016年10月10日/j.neurobiolaging.2007.11.014

先天免疫反应中APOE基因型特异性差异

迈克尔·P·维泰克等。神经生物老化. 2009年9月.

.2009年9月；30(9):1350-60.

doi:10.1016/j.neurobiolaging.2007.11.014。 Epub 2007年12月21日。

作者

迈克尔·P·维泰克¹, 坎迪斯·M·布朗, 卡罗尔·科尔顿

附属

¹杜克大学医学中心，达勒姆，北卡罗来纳州27710，美国。mikevitek@cognosti.com

PMID： 18155324
PMCID公司：项目经理2782461
内政部： 2016年10月10日/j.neurobiolaging.2007.11.014

摘要

载脂蛋白E蛋白是一种内源性免疫调节剂，影响先天性和适应性免疫反应。由于携带APOE4基因的个体在许多神经系统疾病中表现出病理学恶化和预后较差，因此我们详细检查了小胶质细胞反应的异构体特异性差异，小胶质细胞是大脑先天免疫反应的主要细胞成分。我们的数据表明，来自APOE4/4靶向替代小鼠的小胶质细胞表现出促炎表型，包括细胞形态改变、与NOS2 mRNA水平增加相关的NO生成增加以及促炎细胞因子（TNFalpha、IL-6、IL12p40）的生成增加与来自APOE3/3靶向替代小鼠的小胶质细胞相比。这种效应是基因剂量依赖性的，并且随着APOE4基因等位基因的数量增加而增加。在接受脂多糖（LPS）治疗的老年APOE3/3和APOE4/4小鼠的皮层和外周（腹膜）巨噬细胞中也观察到小胶质细胞免疫反应中观察到的APOE基因型特异性免疫特征。为了确定APOE4的作用是否是由载脂蛋白有效水平的异构体特异性差异引起的，我们建立了只表达APOE3单一等位基因的小鼠。与APOE3/3小鼠相比，来自APOE3/0小鼠的免疫刺激巨噬细胞的炎症反应增强，但低于APOE4/4小鼠。这些数据表明，炎症抑制取决于可用的apoE3蛋白的剂量，apoE4蛋白可能部分通过剂量效应改变炎症，部分通过与apoE三的质量差异改变炎症。总的来说，这些数据强调了载脂蛋白E和APOE基因型在免疫反应中的重要作用，这在大多数（如果不是所有的话）神经系统疾病中都很明显。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突披露：Vitek博士是Cognosci公司的创始人和负责人。Brown博士和Colton博士没有冲突。

数字

图1
中的差异形态*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4年4月*原代小胶质细胞培养。典型休息（非免疫刺激）*亚太经合组织3/3*（左侧面板）或*APOE4/4年4月*（右图）在brightfield显微镜下观察小胶质细胞培养。小胶质细胞*APOE4/4年4月*与对照组相比，实验组小鼠的分叉较少，外观更圆润、阿米巴样*亚太经合组织3/3*小胶质细胞。

图2
存在*亚太经合组织4*基因促进*NOS2号*mRNA和免疫刺激小胶质细胞NO生成增加：**面板A**-测定亚硝酸盐的平均上清液水平（±SEM）*亚太经合组织3/3*或*APOE4/4年4月*用重组小鼠IFNγ（100 U/ml）加上增加剂量的PIC或LPS刺激小胶质细胞培养24小时。*IFNγ处理的P<0.04APOE4/4年4月小胶质细胞与干扰素γ治疗的比较*亚太经合组织3/3*小胶质细胞；**IFNγ+PIC处理的p<0.0001APOE4/4小胶质细胞与*亚太经合组织3/3*小胶质细胞***IFNγ+LPS处理的p<0.0001APOE4/4年4月小胶质细胞与*亚太经合组织3/3*小胶质细胞；均使用双向方差分析。在PIC治疗中观察到剂量的显著影响（p<0.001；双向方差分析），但在LPS治疗中没有观察到。**面板B**-测定亚硝酸盐的平均上清液水平（±SEM）*亚太经合组织3/3*或*APOE4/4年4月*在含有生理水平精氨酸（10µm）的培养基中，用重组小鼠IFNγ（100 U/ml）+LPS（100 ng/ml）刺激小胶质细胞培养24小时。*p<0.001APOE4/4年4月与相比*亚太经合组织3/3*小胶质细胞。**面板C**-mRNA的相对变化*NOS2号*测定LPS（10 ng/ml）+IFNγ（10 U/ml）处理*亚太经合组织3/3*小胶质细胞与*APOE4/4*小胶质细胞。在治疗6小时后，观察到显著增加（p<0.03；未配对学生的t检验）*APOE4/4年4月*与相比*亚太经合组织3/3*小胶质细胞。**面板D**-两种药物的上清液亚硝酸盐水平均显著降低（***p<0.001；双向方差分析）*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4年4月*在不同剂量的iNOS抑制剂1400W存在下，用LPS（100 ng/ml）+IFNγ（100 U/ml）处理小胶质细胞。没有观察到1400W单独的影响。#=经LPS+IFNγ处理的p<0.01APOE4/4年4月小胶质细胞与*APOE3/3*小胶质细胞。

图3
细胞因子产生*APOE4/4年4月*小胶质细胞与*亚太经合组织3/3*小胶质细胞。上清液TNFα（A）水平；IL-6（B）；用LPS（100 ng/ml）+IFNγ（100 U/ml）治疗24小时后，测定IL-12 p40（C）和IL-4（D）。显著提高了*APOE4/4年4月*小胶质细胞与*亚太经合组织3/3*观察到小胶质细胞的TNFα、IL-6和IL-12，而IL-4显著下降（*=p<0.001；未配对学生t检验）。

图4
来自成年男性的培养腹腔巨噬细胞的固有免疫反应也增加*APOE4/4年4月*老鼠。**面板A**-测定亚硝酸盐的平均上清液水平（±SEM）*亚太经合组织3/3*或*APOE4/4年4月*用重组小鼠IFNγ（100 U/ml）加上增加剂量的PIC或LPS刺激腹腔巨噬细胞培养24小时。使用双向方差分析*亚太经合组织4*在所有治疗条件下观察到基因型（*p<0.001），而在PIC治疗中观察到剂量的显著影响（p<0.01）。**面板B**-在免疫刺激24小时后测量上清液中TNFα的平均水平（±SEM）*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4年4月*使用ELISA进行腹腔巨噬细胞培养。LPS=100 ng/ml；IFNγ=100 U/ml。在每种情况下，在*APOE4/4年4月*文化对比*亚太经合组织3/3*（*=p<0.001；双向方差分析）。

图5
影响*亚太经合组织4*取决于等位基因剂量。测定亚硝酸盐的平均上清液水平（±SEM）*APOE3/3、APOE2/4、APOE3/4*或*APOE4/4年4月*用重组小鼠IFNγ（100 U/ml）单独或加LPS（100 ng/ml）刺激小胶质细胞培养24小时。亚硝酸盐水平显著增加（p<0.001，单因素方差分析）*亚太经合组织4*两种刺激条件下的基因数

图6
基因效应*亚太经合组织4*并不完全取决于载脂蛋白E蛋白的水平。**面板A**-Western blot描绘了人类载脂蛋白E蛋白在大脑（1-4区；7-12区）和肝脏（5-6区）裂解物中的表达*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4*靶向替代小鼠。在*APOE4/4年4月*与相比*亚太经合组织3/3*无论年龄大小的小鼠（新生小鼠-1、2、9、10道；年龄大于56周的小鼠-所有其他道），或者如果受到LPS的免疫刺激（7、8道）。GAPDH被用作蛋白质负荷控制。**面板B**-Western blot证实LPS治疗后载脂蛋白E表达降低*亚太经合组织3/0*与LPS处理的脑裂解物相比*亚太经合组织3/3*大脑溶解。还显示了每个基因型的载脂蛋白E蛋白与GAPDH比值的平均相对变化（n=4只小鼠/组）与APOE4/4或APOE3/0裂解物相比，APOE3/3脑裂解物的p<0.001。**面板C/D**-TNFα的平均上清液水平（±SEM）**（C）**或IL-6（D）24小时后测量免疫刺激*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4年4月*使用ELISA进行腹腔巨噬细胞培养。LPS=50纳克/毫升；IFNγ=10 U/ml*p<0.001亚太经合组织3/3与相比*亚太经合组织3/0*单元格；#p<0.01APOE4/4年4月与相比*亚太经合组织3/0*单元格；**p<0.0001APOE4/4年4月与相比*亚太经合组织3/3*单元格；***p<0.001APOE4/4年4月与相比*亚太经合组织3/3*单元格和#p<0.001APOE4/4与相比*亚太经合组织3/0*细胞。

图7
体内大脑固有免疫反应的变化*APOE4/4年4月*和*亚太经合组织3/3*成年小鼠。成人*亚太经合组织3/3*和*APOE4/4年4月*给小鼠注射脂多糖，并在注射后0、3、7或17小时取脑。mRNA的平均相对变化（±SEM）*NOS2号*（A），用于*TNF公司*α（B）和*白介素-12 p40*（C）采用定量RT-PCR测定。mRNA水平显著高于*TNF公司*α和*白细胞介素-12p40*（#p<0.001；双向方差分析）。

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