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.2008年9月；33(10):2341-51.
doi:10.1038/sj.npp.1301649。 Epub 2007年12月12日。

衰老加剧小鼠对外周固有免疫系统激活的抑郁样行为

乔纳森·戈德布特 1, 马伊特·莫罗, 雅克·莱斯塔奇, 陈静（音译）, 内森·L·斯帕克曼, 杰森·奥康纳, 纳撒利·卡斯塔农, 基思·W·凯利, 罗伯特·丹泽尔, 罗德尼·W·约翰逊
附属公司

衰老加剧小鼠对外周固有免疫系统激活的抑郁样行为

乔纳森·戈德布特等人。 神经精神药理学. 2008年9月.

摘要

暴露于外周感染可能会导致老年人的认知和行为并发症。我们已经报道了用脂多糖（LPS）对天然免疫系统的外周刺激会导致老年BALB/c小鼠过度的神经炎症反应和延长疾病行为。因为脂多糖也会导致抑郁行为，所以本研究的目的是确定衰老是否与抑郁样反应加剧有关。我们证实，LPS（0.33 mg/kg腹腔注射）在年轻人完全康复后24和48小时，在老年小鼠中诱导了长期的疾病反应，运动和进食活动减少。在LPS后24小时进行强迫游泳试验时，年轻成年小鼠和老年小鼠的静止时间都有所增加。然而，在LPS后72小时进行强迫游泳试验或悬尾试验时，只有老年小鼠的静止时间明显延长。在LPS治疗的老年小鼠中，这种延长的抑郁样行为与外周和大脑吲哚胺2，3-双加氧酶的更显著诱导以及大脑血清素的显著更高的周转率有关（通过5-羟基吲哚乙酸与5-羟基色氨酸的比率来测量）与LPS注射后24小时的年轻成年小鼠相比。这些结果首次证明，大脑细胞因子系统的年龄相关反应性可能在老年抑郁症发病率增加中发挥病理生理作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

披露/利益冲突

提交人声明，不存在实际或潜在的利益冲突。作者确认，与其他人或组织之间没有任何财务、个人或其他关系，这些关系对他们的研究产生了不适当的影响或偏见。

数字

图1
图1
衰老延长了脂多糖（LPS）诱导的运动活动、食物摄入和体重不足。年轻成年和老年小鼠经腹腔注射生理盐水或LPS，并在LPS后0、24、48和72 h测量（a）运动活性、（b）食物摄入量和（c）体重。条形代表平均值±SEM(n个= 9). 不同字母（a、b、c或d）的意思有显著差异(对<0.05）之间的差异。用同一个字母（即a）表示的条与用同一字母（a）表示其他条相等，并且与用不同字母表示的条有显著不同：（b）、（c）或（d）。此外，用多个字母（即a、b）表示的条与用一个不同的字母（c）和（d）表示的条明显不同。
图2
图2
外周脂多糖（LPS）注射72小时后，老年小鼠的抑郁样行为延长。年轻成年和老年小鼠腹腔注射生理盐水或脂多糖，并在24或72小时后进行强迫游泳试验。条形代表不动的平均±SEM持续时间(n个24小时时为8n个=72小时时为14）。在（a）和（b）中，具有不同字母（a或b）的平均值显著不同(对<0.05）。（c） 年轻成年和老年小鼠腹腔注射生理盐水或脂多糖，72小时后暴露于尾部悬吊试验。条形代表不动的平均±SEM持续时间(n个= 6). 不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）。
图3
图3
外周脂多糖（LPS）注射导致老年小鼠血浆中色氨酸（TRP）代谢增加。（a） 年轻成年和老年小鼠腹腔注射生理盐水或LPS，24小时后测定血浆中TRP和犬尿蛋白（KYN）。该表表示平均值±SEM(n个= 6). 不同字母（a或b）的平均值有显著差异(对<0.05）。（b） 通过KYN与TRP的比率测量TRP的代谢。条形代表平均值±SEM(n个= 6). 带（*）的平均值有显著差异(对<0.05).
图4
图4
注射外周脂多糖（LPS）后，老年小鼠脑中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）mRNA表达增加。年轻成年和老年小鼠腹腔注射生理盐水或LPS，并在（a）4或（b）24小时后通过实时RT-PCR检测全脑IDO mRNA。条形代表平均值±SEM(n个= 6). 带（*）的平均值有显著差异(对< 0.05).
图5
图5
注射外周脂多糖（LPS）后，老龄小鼠大脑中吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）酶活性升高。年轻成年和老年小鼠经腹腔注射生理盐水或脂多糖，24小时后测量全脑IDO活性。条形代表平均值±SEM(n个= 6). 带（*）的平均值有显著差异(对<0.05).
图6
图6
注射外周脂多糖（LPS）后，老年小鼠大脑中5-羟色胺（5-HT）的转换增加。（a） 年轻成年和老年小鼠腹腔注射生理盐水或脂多糖，24小时后测定全脑5-HT、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）和色氨酸（TRP）。该表表示平均值±SEM(n个= 6). 不同字母（a、b或c）的平均值有显著差异(对<0.05）。（b） 通过5-HIAA与5-HT之比测量大脑5-HT的周转率。横线表示平均值±SEM(n个= 6). 不同字母（a、b或c）的平均值有显著差异(对<0.05）。
图7
图7
外周脂多糖（LPS）注射导致老年小鼠血浆中白细胞介素（IL）-6升高。年轻成年和老年小鼠经腹腔注射生理盐水或LPS，24小时后测定血浆中的IL-6。条形代表平均值±SEM(n个= 6). 经盐处理的小鼠血浆中未检测到IL-6（n.d.）。带（*）的平均值有显著差异(对<0.05).
图8
图8
提出了脂多糖（LPS）对老年人的降压作用机制。在老年人中，LPS的外周免疫激活导致脑内炎症细胞因子（包括白细胞介素（IL）-1β（IL-1β）、干扰素-γ（IFNγ）和IL-6）的过度产生。这些炎性细胞因子诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的转录和酶活性。IDO将色氨酸（TRP）从5-羟色胺（5-HTP）和5-羟色氨（5-HT）的合成转移到TRP代谢物的生成，包括作用于谷氨酸受体的尿氨酸和喹啉酸。这会影响血清素能和谷氨酸能神经传递。5-HT代谢的中断可能导致5-HT的更高周转，5-HT合成减少，单胺氧化酶（MAO）对5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）的5-HT降解增加。5-羟色胺能和谷氨酸能神经传递之间的炎症相关失衡最终会导致老年人长期抑郁样行为。
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