Small molecule obatoclax (GX15-070) antagonizes MCL-1 and overcomes MCL-1-mediated resistance to apoptosis

doi:10.1073/pnas.0709443104

.2007年12月4日；104(49):19512-7.

doi:10.1073/pnas.0709443104。 Epub 2007年11月26日。

小分子obatoclax（GX15-070）拮抗MCL-1并克服MCL-1介导的凋亡抵抗

Mai Nguyen女士¹, 理查德·马塞卢斯, 安妮·鲁斯顿, 马克·沃森, 露西尔·塞尔法斯, S R Murthy Madiraju先生, 丹尼尔·古利特, 让·维亚莱, 劳伦特·贝莱克, 泽维尔·比洛特, 斯蒂芬·阿科卡, 恩里科·普里西马, 阿德里安·维格曼斯, 利奥尼·克鲁斯, 瑞奇·约翰斯通, 皮埃尔·博帕兰特, Gordon C海岸

附属公司

PMID： 18040043
预防性维修识别码： PMC2148320型
内政部： 10.1073/pnas.0709443104

小分子obatoclax（GX15-070）拮抗MCL-1并克服MCL-1介导的凋亡抵抗

Mai Nguyen女士等。美国国家科学院程序. 2007.

.2007年12月4日；104(49):19512-7.

doi:10.1073/pnas.0709443104。 Epub 2007年11月26日。

作者

Mai Nguyen女士¹, 理查德·马塞卢斯, 安妮·鲁斯顿, 马克·沃森, 露西尔·塞尔法斯, S R Murthy Madiraju先生, 丹尼尔·古莱特, 让·维亚莱, 劳伦特·贝莱克, 泽维尔·比洛特, 斯蒂芬·阿科卡, 恩里科·普里西马, 阿德里安·维格曼斯, 利奥尼·克鲁斯, 瑞奇·约翰斯通, 皮埃尔·博帕兰特, Gordon C海岸

附属

¹加拿大蒙特利尔麦吉尔大学生物化学系和麦吉尔癌症中心。

PMID： 18040043
预防性维修识别码： PMC2148320型
内政部： 10.1073/pnas.0709443104

摘要

BCL-2生存前蛋白家族成员的高表达可导致癌细胞对凋亡产生抵抗。据预测，小分子obatoclax（GX15-070）在BCL-2的BH3结合槽内占据一个疏水口袋，它对抗这些成员并诱导凋亡，依赖于BAX和BAK。酵母中的重组证实，奥巴曲松作用于该途径并克服BCL-2-、BCL-XL-、BCL-w-和MCL-1介导的对BAX或BAK的耐药性。该化合物能有效干扰完整线粒体外膜中MCL-1和BAK之间的直接相互作用，并抑制完整细胞中MCL-2和BAK的结合。MCL-1已被证明对BCL-2/BCL-XL/BCL-w选择性拮抗剂ABT-737和蛋白酶体抑制剂硼替佐米产生耐药性。在这两种情况下，obatoclax都克服了这种抵抗力。这些发现为该化合物在癌症适应症或治疗中提供了合理的临床开发机会，MCL-1有助于抵抗细胞杀伤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：R.C.M.、A.R.、M.W.、L.S.、S.R.M.M.、D.G.、J.V.、L.B.、X.B.、P.B.和G.C.S.是或曾经是Gemin X Biotechnologies，Inc.的员工。

数字

**图1。**
Obatoclax干扰MCL-1/BAK相互作用。(一)BCL-2 BH3结合槽内obatoclax的预测方向（另见SI图7和*SI材料和方法*). (b条)中断分离线粒体中MCL-1/BAK的组成性相互作用。从SK-Mel5细胞中分离出线粒体，并在37°C下与指示浓度的obatoclax或NOXA BH3肽孵育30分钟，然后与0.1 mM LC-SMCC（+）或载体（DMSO）（-）进行化学交联。阻断过量LC-SMCC后，用洗涤剂溶解线粒体，并用抗MCL-1抗体进行免疫沉淀，用抗MCL-1和抗BAK抗体进行免疫印迹检测沉淀。(*c（c）*)奥巴曲克拮抗细胞中MCL-1/BAK的结合。将SK-Mel5细胞与DMSO或obatoclax在DMSO中孵育5h，然后用抗MCL-1抗体对总细胞裂解物进行免疫沉淀。用SDS/PAGE分离免疫沉淀物和细胞裂解物，并用抗MCL-1和抗BAK抗体进行Western blot分析。

**图2。**
奥巴曲松诱导细胞凋亡和抑制集落形成。(一)删除*Bax公司*和贝克引起对obatoclax的抗性。婴儿肾上皮细胞系来源于WT和*Bax公司*,贝克用含有2.0μM obatoclax或0.5μM staurosporin（STS）的载体（DMSO）或载体处理双基因敲除（DKO）小鼠，20 h后处理caspase-3的大亚单位(箭头)SDS/PAGE和免疫印迹分析检测。(b条)如中所示一经0.05μM（3、10道）、0.2μM（4、11道）和1μM（5、12道）STS处理16h后，用琼脂糖凝胶电泳和溴化乙锭染色检测到寡核苷酸片段；obatoclax处理为0.5μM（泳道6和14）、1μM（泳道7和15）和2μM（泳道8和16）24小时(*c（c）*)过度表达Bcl-2、Mcl-1或A1的小鼠EμMyc B细胞淋巴瘤细胞系对奥巴曲松的敏感性。如参考文献所述，将细胞暴露于1μM obatoclax或ABT737中24 h，将培养基（含化合物）稀释30倍，7天后在软琼脂上记录菌落形成。

**图3。**
BCL-2过表达的KB细胞，其内源性MCL-1对ABT-737产生耐药性。(一)KB细胞中BCL-2的稳定过度表达。(b条)MCL-1 siRNA降低KB/BCL-2细胞中MCL-1的表达(*c（c）*)MCL-1敲除使KB/BCL-2细胞对ABT-737敏感。用人MCL-1 siRNA或萤光素酶（Luc）siRNA转染KB/BCL-2细胞，并将其接种到含有0.5μM ABT-737的培养基中。72天后，通过流式细胞术测定含有膜联蛋白V FITC和碘化丙啶的细胞百分比。

**图4。**
奥巴曲克克服了KB/BCL-2细胞对ABT-737的耐药性。(一)将KB/BCL-2细胞与指定浓度的ABT-737在不含或含有0.1μM奥巴托品的情况下孵育。用流式细胞术测定细胞摄取碘化丙啶的百分比。(b条)obatoclax对KB/BCL-2细胞MCL-1和BH3-only MCL-1拮抗剂表达的影响。在使用或不使用0.1μM奥巴曲松治疗72 h后，通过SDS/PAGE和免疫印迹分析25μg总细胞裂解液中的指示蛋白。(*c（c）*)Bim缺失不会干扰obatoclax的细胞毒性。比姆^−/−或Bim^+/+用所示浓度的奥巴曲松或紫杉醇处理转化的幼鼠肾细胞72h，并测定细胞活力。显示标准误差（条）。

**图5。**
奥巴曲克克服了MCL-1介导的黑色素瘤细胞对硼替佐米的耐药性。(顶部)用荧光素酶siRNA或小鼠Mcl-1 siRNA转染小鼠黑色素瘤B16-F1细胞24小时，然后用指定浓度的硼替佐米治疗24小时。用免疫印迹法分析总细胞裂解物中Mcl-1的表达。(中部)如中所示顶部除了通过流式细胞术测定结合膜联蛋白V的细胞百分比外。(底部)将B16-F1细胞与硼替佐米单独或与50 nM奥巴托拉松联合培养24 h，细胞凋亡（annexin V染色）测定为中部.

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