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。2007年12月4日；104(49):19345-50.
doi:10.1073/pnas.0709747104。 Epub 2007年11月21日。

除了有氧糖酵解：转化细胞可以参与谷氨酰胺代谢，超过蛋白质和核苷酸合成的需要

拉尔夫·德贝拉迪尼斯 1, 安东尼·曼库索, Evgueni Daikhin公司, 伊拉娜·尼西姆, 马克·尤德科夫, 苏珊娜·韦尔利, 克雷格·B·汤普森
附属公司

除了有氧糖酵解：转化细胞可以参与谷氨酰胺代谢，超过蛋白质和核苷酸合成的需要

拉尔夫·德贝拉迪尼斯等人。 美国国家科学院程序。 。

摘要

肿瘤细胞增殖需要快速合成大分子，包括脂类、蛋白质和核苷酸。许多肿瘤细胞表现出快速的葡萄糖消耗，尽管有充足的氧气供应，但大多数葡萄糖衍生的碳仍以乳酸盐的形式分泌（Warburg效应）。在这里，我们使用13C核磁共振波谱检查表现出需氧糖酵解的胶质母细胞瘤细胞的代谢。在这些细胞中，三羧酸（TCA）循环是活跃的，但其特征是用于生物合成途径的底物外流，特别是脂肪酸合成。这种合成活性的成功取决于生成还原力（NADPH）和恢复草酰乙酸以实现持续TCA循环功能（无补体）的途径的激活。令人惊讶的是，谷氨酰胺的高代谢率满足了这两种需求。首先，谷氨酰胺转化为乳酸（谷氨酰胺水解）的速度足够快，可以产生足够的NADPH来支持脂肪酸的合成。第二，尽管线粒体有大量丙酮酸代谢，丙酮酸羧基化被抑制，草酰乙酸补体是从谷氨酰胺中衍生出来的。谷氨酰胺分解代谢伴随着丙氨酸和氨的分泌，因此谷氨酰胺中的大多数氨基从细胞中丢失，而不是并入其他分子中。这些数据表明，转化细胞的谷氨酰胺消耗率很高，这不能用核苷酸合成或维持非必需氨基酸库所产生的氮需求来解释。相反，谷氨酰胺代谢提供了一种碳源，促进细胞利用葡萄糖衍生碳和TCA循环中间产物作为生物合成前体的能力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
增殖性胶质母细胞瘤细胞中的葡萄糖代谢。(A类)标签方案强调了13[1,6中的C（实心圆）-13C类2]葡萄糖转化为各种代谢物。显示了几个核心途径，包括糖酵解、厌氧丙酮酸代谢、TCA循环和脂肪酸合成。(B类)实时[1,6的叠加光谱-13C类2]SF188细胞葡萄糖灌注实验。每个光谱代表15分钟内的数据总和(C类)6小时的部分光谱强调了信息代谢中间产物的富集。减去时间0-h光谱的背景，以强调[1,6-13C类2]葡萄糖代谢。(D类)[1的绝对浓度-13C] 葡萄糖，[3-13C] 乳酸和[3-13C] 丙氨酸。
图2。
图2。
胶质母细胞瘤细胞中的三羧酸循环活性。(A类)[4的细胞内浓度-13C] 谷氨酸和[2-13C] 引入[1,6后测定谷氨酸-13C类2]葡萄糖。[4-13C] 谷氨酸来自PDH和[2-13C] 谷氨酸盐由[4]的循环产生-13C] 谷氨酸。(B类)A类13[2培养细胞的细胞提取物的C NMR谱-13C] 葡萄糖。这个插入是25到60ppm区域的扩展，突出了谷氨酸碳2、3和4。数据来自一个有代表性的实验。
图3。
图3。
增殖性胶质母细胞瘤细胞的脂质合成。(A类)三种脂肪酰基（FA）共振的标记，ω（甲基）、ω-2和亚甲基[−（CH）2)n个−]在整个实验过程中以恒定速率增加，表明13C从葡萄糖转化为脂肪酸。(B类)细胞在含有[U-14C类6]提取葡萄糖，然后用薄层色谱法分析脂质。显示了每种脂质的三种平行培养物的平均偏差和标准偏差。(C类)细胞在含有10 mM[U的培养基中培养-13C类6]提取葡萄糖，然后通过核磁共振波谱分析脂质。这个插入显示了23-ppm区域的扩展，突出了ω-1多重态（d，双；t，三重态）。(D类)细胞在含有4 mM[3的培养基中培养-13C] 谷氨酰胺和10 mM未标记的葡萄糖（时间0–6.25小时），然后是含有4 mM的培养基[3]-13C] 谷氨酰胺和10 mM[1,6-13C类2]葡萄糖（时间6.25–13小时）。−(13中国2)n个计算了实验两半的−信号。
图4。
图4。
增殖性胶质母细胞瘤细胞中的谷氨酰胺代谢。(A类)标签方案以[3]开头-13C] 线粒体右上角的谷氨酰胺（蓝色）。为简单起见，未显示线粒体外谷氨酰胺代谢和天冬氨酸生成。该途径概述了谷氨酰胺水解，即通过使用产生NADPH的苹果酸酶（ME）将谷氨酰胺衍生碳转化为乳酸。[2]的外观-13C] Ac-CoA（红色）来自[1,6的添加-13C类2]葡萄糖。(B类)两阶段灌注实验的设计。在第一阶段，细胞接受[3-13C] 谷氨酰胺和未标记的葡萄糖作为团注，然后作为连续饲料。在第二阶段，细胞接受[3-13C] 谷氨酰胺和[1,6-13C类2]葡萄糖。(C类)两阶段灌注实验期间获得的叠加光谱。每个光谱代表15分钟内的数据总和(D类)细胞内浓度[3-13C] 谷氨酸，[2-13C] 谷氨酸，[4-13C] 谷氨酸和[3-13C] 在这两个阶段都是天冬氨酸。(E类)[2的浓度-13C] 乳酸和[3-13C] 灌注[3时的乳酸-13C] 谷氨酰胺。
图5。
图5。
谷氨酰胺是增殖性胶质母细胞瘤细胞的主要回补底物。(A类)34.3-ppm区域的叠加光谱（[4-13C] 谷氨酸）在灌流[1,6-13C类2]葡萄糖(左侧，来自图1B类)在两阶段灌注期间(赖特). (B类)C-4标记的谷氨酸同位素的细胞内浓度。“总”浓度等于[4-13C] 谷氨酸和[3,4-13C类2]谷氨酸。(C类)细胞外累积产量15全日空航空公司三以及[15N] 培养细胞中的丙氨酸我-[α-15N] 谷氨酰胺。该实验进行了三次，并显示了一个具有代表性的时间过程。
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