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.2008年1月;294(1):G39-49。
doi:10.1152/ajpgi.00263.2007。 Epub 2007年11月15日。

Wnt拮抗剂抑制肝星状细胞活化和肝纤维化

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Wnt拮抗剂抑制肝星状细胞活化和肝纤维化

杰森·郑等。 美国生理学杂志胃肠测试肝脏生理学. 2008年1月.
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摘要

肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化的关键事件,是由脂肪生成转录减少引起的。本研究探讨Wnt信号是否有助于HSC的“抗脂肪”激活和肝纤维化。通过定量PCR检测正常大鼠培养激活的HSC和胆汁淤积大鼠肝脏HSC的Wnt、Frizzled(Fz)受体和共受体的表达。通过核β-连环蛋白和T细胞因子(TCF)启动子活性评估Wnt信号传导。通过腺病毒载体转导Wnt共受体拮抗剂Dickkopf-1(Dkk-1),以评估Wnt拮抗剂对小鼠HSC培养激活和胆汁淤积性肝纤维化的影响。与静止HSC相比,培养激活HSC中典型(Wnt3a和10b)和非典型(Wnt4和5a)Wnt基因、Fz-1和2以及共受体[低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)6和Ryk]的信使RNA增加了约3-12倍。活化的HSC细胞核β-连环蛋白水平和TCF-DNA结合显著增加。TCF启动子活性受Wnt1刺激,但受Chiby(一种阻止β-连环蛋白与TCF相互作用的蛋白质)和Dkk-1抑制。Dkk-1增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARgamma)驱动的PPAR反应元件(PPRE)启动子活性,这是一个关键的脂肪转录参数,消除激动剂刺激的收缩,并恢复培养中的HSC静止。Dkk-1的高表达增加了培养HSC的凋亡。Wnt和Fz基因的表达也在实验性淤胆性肝纤维化分离的HSC中诱导,Dkk-1的表达改善了小鼠这种形式的肝纤维化。这些结果证明了抗脂原性Wnt信号在HSC激活中的作用以及Wnt拮抗肝纤维化的治疗潜力。

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