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比较研究
.2007年11月；130（第11部分）：2800-15。
doi:10.1093/brain/awm236。

多发性硬化症患者亚群的病变发生：先天免疫的作用？

克里斯蒂娜·马里克 1, 保罗·A·费尔茨, 简·鲍尔, 汉斯·拉斯曼, 肯尼思·史密斯
附属公司
比较研究

多发性硬化症患者亚群的病变发生：先天免疫的作用？

克里斯蒂娜·马里克等。 大脑. 2007年11月.

摘要

对多发性硬化（MS）早期获得的病变进行了免疫细胞化学研究，并与大鼠脊髓内注射脂多糖诱导的早期实验性病变进行了比较。对死于急性或早期复发性多发性硬化症的患者进行大半球或双半球切片检查。在表现出低氧样病变的MS患者中[模式III；Lucchinetti等人Ann Neurol（2000）47:707-17]，白质中的病灶区域显示轻度水肿、小胶质细胞激活和轻度轴突损伤，但没有明显脱髓鞘。在这种病变中，T细胞浸润轻微，仅限于血管周围间隙。髓过氧化物酶和诱导型一氧化氮合酶主要由小胶质细胞表达，这些细胞的活化形式与沉淀纤维蛋白的胞外沉积有关。此外，这些损伤显示参与组织预处理的蛋白质上调。当主动脱髓鞘开始时，病变与大量T细胞浸润有关，小胶质细胞和巨噬细胞表达所有研究的激活标记物。在脊髓白质局部注射细菌脂多糖诱导的损伤的预先髓鞘化阶段，在大鼠中也发现了类似的组织改变。我们认为，小胶质细胞的激活区域代表了组织损伤的早期阶段，它先于低氧样脱髓鞘斑块的形成。研究结果表明，与先天免疫相关的机制可能在MS低氧样脱髓鞘病变的形成中发挥作用。

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图1
图1
III型病变。(一)大脑半球切片，CD68免疫细胞化学标记（病例类型III C）。有多个活跃的脱髓鞘病变，显示CD68的高度免疫反应。此外，斑块周围有广阔的区域，以及独立于斑块的区域，这些区域对CD68（小胶质细胞激活区域）的反应较弱。矩形表示大脑的区域，如图b和图c所示(b条和c（c）)放大矩形中显示的区域(一). 对连续切片进行CD68（b）免疫细胞化学标记，并用卢克索固蓝（c）染色。CD68反应性强的区域表示脱髓鞘活跃的区域（图1c中用A标记）。CD68中度表达的区域在无活跃脱髓鞘的LFB染色切片中显示水肿（图1c中的E）。此外，活动斑块之间有一大片弥漫性小胶质细胞活化区域（图1b），显示髓鞘密度有不同程度的降低（图下部）；该区域在图1c中用虚线勾勒。(d–g)髓磷脂抗原免疫细胞化学（如图所示）、正常白质中APP和神经丝（NF）（NAWM；d，e，f，g）。显示了弥漫性小胶质细胞激活区域（“脱髓鞘前”：PREDM；dd，ee，ff，gg）和活跃脱髓鞘损伤区域（ddd，eee，fff，ggg）。与NAWM相比，“脱髓鞘前”病变显示出类似的MOG免疫反应性，无脱髓鞘，无带有髓磷脂降解产物的巨噬细胞，但有一些空泡，提示水肿。与NAWM相比，MAG在“预先髓鞘化区域”的免疫反应性显著降低，标记部分碎片化为小颗粒结构。在“脱髓鞘前”区域可以看到一些对淀粉样蛋白前体蛋白具有免疫反应性的轴突，这表明急性轴突损伤，但在神经丝染色的切片中没有可见的轴突损失。在典型的活动性病变中，MOG的免疫反应性显著降低，但仍存在MOG反应性纤维。还有许多巨噬细胞具有MOG反应性降解产物。相反，MAG反应性完全丧失；许多轴突含有APP免疫反应性，在神经丝染色的切片中轴突密度明显降低。
图2
图2
与NAWM患者相比，III型病变不同阶段的炎症和小胶质细胞激活。该图分为三列，分别显示了表现为III型脱髓鞘的MS患者的NAWM组织、“脱髓鞘前病变”和主动脱髓鞘病变。各行显示CD8的表达+（MHC I限制性T细胞(一)不同的巨噬细胞和小胶质细胞活化标记物(b–g)，HIF-1α(小时)和纤维蛋白(i–m). “髓鞘前”病变中的T细胞局限于血管周围间隙（aa），而在活动斑块（aaa）中扩散到病变中脱髓鞘前病变在CD68、HLA-D、iNOS和MPO的小胶质细胞中显示出深刻的上调，而在活动性病变中，CD68和MHCⅠ类（β2M）的表达最为广泛。HIF-1α主要表达于“髓鞘前病变”。纤维蛋白的免疫细胞化学显示，纤维蛋白在“预先髓鞘化”病变中沉淀，而在活动性病变中，免疫反应是弥散的，部分也存在于活化的星形胶质细胞的细胞质中。（j–m）纤维蛋白和其他细胞标记物的共焦双标记（j中的神经丝和PLP；k中的GFAP；l中的AIF-1/Iba-1和m中的CD68）。由于没有联合标记，我们得出结论，纤维蛋白沉淀物存在于细胞外空间，尽管它们与轴突球体紧密相连(j个)激活的小胶质细胞（l和m）。
图3
图3
病变区T细胞浸润与小胶质细胞活化抗原表达的相关性。CD3的数量之间存在显著相关性+T细胞和病灶内小胶质细胞MHC-I类的表达。iNOS表达并非如此。
图4
图4
LPS诱导脱髓鞘损伤中预先脱髓鞘期和主动脱髓鞘阶段的炎症和小胶质细胞激活。该图分为三列，分别显示正常对照组织和脱髓鞘前期（LPS注射后1-5天）和主动脱髓鞘期（LPS注射后12天）的病变组织。与正常脊髓相比，髓鞘形成前期的髓鞘密度（LFB染色）有所降低，主要是因为水肿，活动性病变（a行）髓鞘染色深度丢失。W3/13是粒细胞和T细胞的标记物，显示早期髓鞘前阶段（注射LPS后8小时和1天）组织中有深度的粒细胞和T-细胞浸润，活动性病变中有中度的E-细胞浸润（另见插入物）。APP染色显示在“预先髓鞘化”阶段有一些轴突损伤，在病变活跃脱髓鞘时有大量轴突损伤。小胶质细胞/巨噬细胞活化抗原的表达模式与III型MS病变中的表达模式基本相似（图3），尽管这些分子的表达主要在具有巨噬细胞表型（圆形细胞）的细胞中发现，而不是小胶质细胞外观。Hsp70（红色显示）作为组织预适应的标志物，主要在髓鞘形成前期表达。纤维蛋白的免疫细胞化学显示脱髓鞘前阶段有纤维蛋白沉淀（深棕色结构），但活动性病变有弥漫性反应。(k–m（千米）)用小胶质细胞/巨噬细胞标记物AIF-1/iba-1对预先髓鞘形成阶段的纤维蛋白沉淀物进行共焦双重标记，显示纤维蛋白在小胶质细胞和巨噬细胞表面沉淀。
图5
图5
III型MS患者病变形成的潜在途径。TLR=类收费受体；ROS=活性氧物种；RNI=活性氮中间体；HIF=低氧诱导因子；hsp=热休克蛋白。
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