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.2007年10月18日；449(7164):851-61.
doi:10.1038/nature06258。

超过310万个SNPs的第二代人类单倍型图谱

国际HapMap联盟 1； 凯莉·弗雷泽, 丹尼斯·巴林格, 大卫·R·考克斯, 大卫·A·欣兹, 劳拉·L·斯图夫, 理查德·吉布斯, 约翰·W·贝尔蒙特, 安德鲁·布德劳, 保罗·哈登波尔, 苏珊·米·利尔, 希兰·帕斯捷尔纳克, 大卫·A·惠勒, 托马斯·D·威利斯, 傅立余（Fuli Yu）, 究所杨焕明, 曾长庆, 杨高, 胡浩然, 胡伟涛, 李朝华, 魏琳, 刘思奇, 郝磐, 唐晓丽, 王健（Jian Wang）, 王伟（音译）, 于军（Jun Yu）, 张波, 张庆润, 赵宏斌, 赵慧（音）, 周军（音）, 斯泰西·B·加布里埃尔, 雷切尔·巴里, 布伦丹·布鲁门斯蒂尔, 艾米·卡玛戈, 马修·德弗里斯, 莫拉·法加特, 玛丽·戈耶特, 苏普里亚·古普塔, 杰米·摩尔, Huy Nguyen（胡恩·阮）, 罗伯特·C·奥诺弗里奥, 梅丽莎·帕金, 杰西卡·罗伊, 埃里希·斯塔尔, 埃伦·温切斯特, 刘达·齐奥格拉, 大卫·阿特舒勒, 严慎, 姚志坚, 魏黄, 荀楚, 何云岗, 李进, 刘扬帆, 沈雅云, 孙伟伟, 王海峰, 王毅（Yi Wang）, 王颖（音）, 熊晓燕, 梁旭, 玛丽·米·韦伊, 斯蒂芬·K·W·徐, 洪雪, 王子菲, Luana M Galver公司, 建平风机, 凯文·冈德森, 萨拉·S·穆雷, 阿诺德·奥利芬特, 马克·S·切, 亚历山大·蒙佩蒂, 范妮·查格农, 文森特·费雷蒂, 马丁·勒博夫, Jean-François Olivier女士, 迈克尔·S·菲利普斯, 圣埃芬妮·鲁米, Clémentine Sallée, 安德烈·维纳, 托马斯·哈德森, 郭培炎, 蔡冬梅, 丹尼尔·科波尔特, 雷蒙德·米勒, 卢德米拉·鲍利科夫斯卡, 帕特里夏·泰隆-米勒, 明晓, 徐立之, 威廉·马克, 游强歌, 保罗·K·H·谭, 中村由介, 川口高久, 北本拓哉, 森野孝志（Takashi Morizono）, 长岛Atsushi Nagashima, 大西洋三, 秋弘Sekine, 田中俊弘, 津田达彦, 帕诺斯·德卢卡斯, 克里斯汀·伯德, 马尔科斯·德尔加多, Emmanouil T Dermitzakis公司, 瑞安·格威廉, 莎拉·亨特, 乔纳森·莫里森, 唐·鲍威尔, Barbara E陌生人, 帕梅拉·惠塔克, 大卫·本特利, 马克·J·戴利, 保罗·德巴克, 杰夫·巴雷特, Yves R Chretien公司, 朱利安·马勒, 史蒂夫·麦卡罗, 尼克·帕特森, Itsik Pe洱, 阿尔克斯价格, 肖恩·珀塞尔, 丹尼尔·理查德, 帕迪斯·萨贝蒂, 里查·萨塞纳, 史蒂芬·F·沙夫纳, Pak C Sham公司, 帕特里克·瓦里利, 大卫·阿特舒勒, 林肯·D·斯坦, 拉利塔·克里希南, 阿尔伯特·弗农·史密斯, 马塞拉·K·特洛·鲁伊斯, 古德蒙杜尔·托利森, 阿拉文达·查克拉瓦蒂, 彼得·E·陈, 大卫·J·卡特勒, 卡尔·S·卡舒克, 新林（Shin Lin）, Gonçalo R Abecasis公司, 关伟华, 李云（Yun Li）, 希瑟·M·蒙罗, 赵辉Steve Qin, 达里尔·J·托马斯, 吉利安·麦克韦, 亚当·奥顿, 莱昂纳多·波托洛, 尼尔·卡丹, 苏珊娜·伊赫拉曼迪, 科林·弗里曼, 乔纳森·马奇尼, 西蒙·麦尔斯, 克里斯·斯宾塞, 马修·斯蒂芬, 彼得·唐纳利, Lon R Cardon公司, 杰拉尔丁·克拉克, 大卫·M·埃文斯, 安德鲁·莫里斯, 布鲁斯·S·威尔, 津田达彦, 詹姆斯·穆利金, 斯蒂芬·T·雪莉, 迈克尔·费奥罗, 安德鲁·斯科尔, 张厚灿, 曾长庆, 赵慧（音）, 松田一郎, 福岛吉米通, Darryl R Macer公司, 苏田英子, 查尔斯·罗蒂米, 克莱门特·阿德巴莫沃, 艾克·阿贾伊, Toyin Aniagwu公司, 帕特里夏·A·马歇尔, Chibuzor Nkwodimmah公司, Charmaine D M皇家, 马克·F·勒佩特, 狄克逊小姐, 安迪·佩弗, 任宗秋, 阿拉斯泰尔·肯特, 加藤（Kazuto Kato）, 新川诏夫, 艾萨克·F·阿德沃尔, Bartha M Knoppers公司, 莫里斯·福斯特, 埃伦·赖特·克莱顿, 杰西卡·沃特金, 理查德·吉布斯, 约翰·贝尔蒙特, 唐娜·穆兹尼, 林恩·拿撒勒, 艾丽卡·索德格伦, 乔治·温斯托克, 大卫·A·惠勒, 伊姆塔兹·雅库布, 斯泰西·B·加布里埃尔, 罗伯特·C·奥诺弗里奥, 丹尼尔·里希特, 刘达·齐奥格拉, 布鲁斯·W·伯伦, 马克·J·戴利, 大卫·阿特舒勒, 理查德·威尔逊, 卢辛达·L·富尔顿, 简罗杰斯, 柏恩翰, 奈杰尔·卡特, 克里斯托弗·M·克莱, 格里菲思, 马修·琼斯, 克里斯汀·麦克雷, 罗伯特·W·普拉姆, 马克·T·罗斯, 莎拉·西姆斯, 大卫·L·威利, 朱晨, 华汉, 乐康, 马丁·戈布特, 约翰·瓦伦堡, 保罗·拉切维奇, 盖·贝勒马尔, Koji Saeki公司, 王红光, 稻长安, 傅洪波, 李青（音）, 王震（音）, 王仁武, 亚瑟·L·霍尔顿, 丽莎·D·布鲁克斯, 让·E·麦克尤恩, 马克·S·盖尔, 薇薇安·奥塔·王, 简·L·彼得森, 迈克尔·施, 杰克·斯皮格尔, 劳伦斯·M·宋, Lynn F Zacharia公司, 弗朗西斯·柯林斯, 凯伦·肯尼迪, 露丝·杰米森, 约翰·斯图尔特
附属公司

超过310万SNP的第二代人类单倍型图谱

国际HapMap联盟等。 自然. .

摘要

我们描述了第二阶段HapMap，它描述了来自四个不同地理群体的270名个体中310多万人类单核苷酸多态性（SNP）基因型的特征，包括25-35%的受调查人群常见SNP变异。据估计，该图捕获了非类型的常见变异，根据人口的不同，平均最大r2在0.9到0.96之间。我们证明，当前一代商业全基因组基因分型产品捕获了常见的第二阶段SNP，非洲人群的平均最大r2高达0.8，非非洲人群的最大r2达0.95，并且可以通过插补获得关联研究的潜在收益。这些数据还揭示了连锁不平衡结构的新方面。我们表明，一个种群中10-30%的成对个体至少共享一个由最近的祖先产生的扩展遗传身份区域，所有常见变体中高达1%是不可标记的，主要是因为它们位于重组热点内。我们表明，重组率在基因周围和不同功能基因之间有系统地变化。最后，我们证明，与同义SNPs相比，非同义SNPs的分化增加，这是由于种群之间自然选择的强度或功效的系统性差异造成的。

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数字

图1
图1。第二阶段HapMap中的SNP密度
一，整个基因组的SNP密度。颜色表示一致数据集中每kb多态SNPs的数量。部件中的间隙显示为白色。b，17号染色体上100-kb区域SNP密度的精细结构示例，显示了Perlegen扩增子（黑色条）、一致性数据集中多态性第一阶段SNP（红色三角形）和一致性数据集多态性第二阶段SNPs（蓝色三角形）。请注意，第一阶段SNP的间距相对均匀。c（c），共有II期HapMap数据（蓝线和左轴）中编码区周围多态性SNP的分布。图中还显示了基因周围（红线和右轴）dbSNP释放125中SNP的密度。从编码起始点（左虚线）5′和编码结束点（右虚线）3′处分别计算值，并在编码单元的中点位置（中心虚线）连接。
图2
图2。根据第二阶段HapMap估计单倍体结构和重组率
一，β-珠蛋白周围100kb区域YRI的单倍型(乙型肝炎病毒)基因。阶段I中键入的SNP显示为深蓝色。第二阶段HapMap中的其他SNP以浅蓝色显示。只有衍生等位基因可以通过简约（与外群序列比较）明确识别的SNP才会显示出来（该区域89%的SNP）；衍生的等位基因以颜色显示。b根据第一阶段（深蓝色）和第二阶段HapMap（浅蓝色）数据估计同一区域的重组率（线）和热点位置（水平蓝色条）。图中还显示了该区域内基因的位置（灰色条）和实验验证的重组热点的位置，位于乙型肝炎病毒基因（黑条）。
图3
图3。HapMap个体间最近共同祖先的范围
一，三对具有不同程度的同一性-亲缘关系（IBD）共享的个体说明了极近和极远亲缘关系之间的连续性及其与分段共享的关系。这三对个体是：高度共享（YRI的NA19130和NA19192；以前被认定为二级亲属3），中度共享（CEU的NA06994和NA12892）和低共享（CEU的NA12006和NA12155）。根据补充文本5中描述的HMM方法，沿着每条染色体绘制至少共享一条染色体IBD的概率。红色部分表示被称为片段的区域：通常，片段中基因组的比例与每对估计的全球相关性相似。b，每个分析小组中每个个体的每个染色体上的纯合度。不包括小于106 kb的片段和男性的X染色体。星号，NA12874，长度=107 Mb。YRI，绿色；CEU，橙色；CHB，蓝色；JPT，洋红。
图4
图4。不可标记SNP的属性
a–e，围绕不可标记SNP的基因组区域的特性：一，共识数据集中多态SNP的密度；b多态性SNP的平均次要等位基因频率；c（c），最大值第页2第二阶段数据中SNPs与任何其他SNPs的比值；天估计重组热点的密度（根据热点中心定义）；和e（电子），估计的平均重组率。YRI，绿色；CEU，橙色；CHB+JPT，紫色。
图5
图5。基因周围的重组率
一、重组率、重组hotspot-associated基序密度（所有基序与公认的CCTCCCTNNCCAC差异达1 bp）和基因周围的G+C含量。蓝线表示平均值。对于重组率，灰色线表示分布的四分位数。分别从转录起始点（第一条虚线）5′和转录结束点（第三条虚线。请注意，转录单元内的重组率急剧下降，转录起始点周围的局部增加，以及远离基因3′端的广泛减少。这些模式仅部分反映了G+C含量和热点相关基序的分布，表明其他因素会影响基因周围的重组率。b，不同分子功能基因内的重组率。图表显示了与基因组平均值相比，每个类别的增加或减少。P（P）通过类别排列估计值；括号中显示了基因的数量。
图6
图6。非同义和同义SNPs的性质
一，每个分析面板中所有SNP（黑色）、同义SNP（绿色）和非同义SNPs（红色）的衍生等位基因频率（DAF）谱。请注意，编码序列SNP的罕见变体过多，但高频衍生变体没有过多。b，非同义SNP在基因SNP中的富集显示出高度分化。对于十类衍生等位基因频率中的每一类（分析面板的平均值），该类中非同义（红色）和同义（绿色）变体的分数显示F类装货单>图中显示了0.5。注意到在中等至高衍生等位基因频率的SNPs中非同义SNPs的强烈富集（星号，P（P）< 0.05; 双星号，P（P）< 0.01).c（c），在显示长程单倍型结构的非同义SNP中缺乏富集。计算每个分析面板（YRI，绿色；CEU，橙色；CHB+JPT，紫色）中非同义和同义SNP的综合扩展单倍型纯合度（iEHH）统计。对于十个衍生的等位基因频率类别中的每一个，显示了非同义SNP在显示5%最极端统计数据（在等位基因频度类别内）的比例（点）。还显示了每个频率类别（虚线）编码序列中非同义SNP在SNP中的比例。使用列联表测试测试同义和非同义SNP之间的差异。
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