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临床试验
.2007年10月10日;25(29):4603-9.
doi:10.1200/JCO.2007.10.8688。

DNA甲基转移酶抑制剂得克他滨和卡铂治疗实体瘤的I期和药效学试验

附属公司
临床试验

DNA甲基转移酶抑制剂得克他滨和卡铂治疗实体瘤的I期和药效学试验

金·阿普尔顿等。 临床肿瘤学杂志. .

摘要

目的:DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(decitabine)诱导表观遗传沉默基因的DNA去甲基化和再表达,并提高肿瘤异种移植模型的卡铂敏感性。我们设计了一项临床研究,以确定向实体肿瘤患者提供一定剂量的德西他滨和卡铂的可行性,该药物能够产生等效的生物效应。

患者和方法:在一个两阶段设计中,33名患者在第1天接受递增剂量的地西他滨,作为6小时输注,然后在28天周期的第8天接受卡铂,即浓度-时间曲线下面积(AUC)5(队列1)和AUC 6(队列2)。药效学分析包括5-甲基-2'-脱氧胞苷水平、MAGE1A CpG岛甲基化和胎儿血红蛋白(HbF)表达。

结果:主要毒性是骨髓抑制。在接受135 mg/m2地西他滨和AUC 5卡铂治疗的四名患者中,有两名患者出现了剂量限制性毒性、延长的4级中性粒细胞减少症(一名患者)、败血症和3级厌食/疲劳症(一位患者)。在10名接受90 mg/m2地西他滨和AUC 6卡铂治疗的患者中,有2名出现了剂量限制性毒性,包括中性粒细胞减少性脓毒症(1名患者)和3级疲劳(1名病人)。第10天,德西塔滨在外周血细胞(PBC)中诱导的最大剂量依赖性可逆去甲基化。此外,90 mg/m2地西他滨可诱导PBC、口腔细胞和肿瘤活检中MAGE1A CpG岛的去甲基化,以及HbF表达的升高。

结论:德西塔滨可以安全地与卡铂合用,其剂量和时间表可导致表观遗传变化,其变化程度等于或大于卡铂致敏异种移植物小鼠的观察结果。II期试验的推荐剂量/时间表为90 mg/m2地西他滨(第1天),然后每隔28天注射一次卡铂AUC 6(第8天)。

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