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.2007年10月15日;179(8):5441-53.
doi:10.4049/jimmunol.179.8.5441。

转移抑制因子Raf激酶抑制剂蛋白通过阴阳1抑制和死亡受体5上调调节肿瘤细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡的敏感性

附属公司

转移抑制因子Raf激酶抑制剂蛋白通过阴阳1抑制和死亡受体5上调调节肿瘤细胞对TRAIL诱导凋亡的敏感性

斯塔夫罗拉·巴里塔基等。 免疫学杂志. .

摘要

Raf-1激酶抑制剂蛋白(RKIP)与细胞生存途径和转移的调节有关,在肿瘤中表达较差。我们已经报道了NF-kappaB途径通过转录抑制因子阴阳1(YY1)的失活调节TNF-α家族对凋亡的肿瘤抵抗。我们假设RKIP过表达可能通过抑制YY1和上调死亡受体(DR)来调节肿瘤对死亡配体的敏感性。检测TRAIL耐药前列腺癌PC-3和黑色素瘤M202细胞系。转染CMV-RKIP,但不转染对照CMV-EV,使细胞对TRAIL介导的凋亡敏感。RKIP小干扰RNA(siRNA)抑制TRAIL诱导的细胞凋亡。RKIP过表达与DR5转录和表达上调平行;DR4、诱饵受体1和诱饵受体2表达无变化;以及YY1转录和表达的抑制。YY1 siRNA对YY1的抑制使细胞对TRAIL凋亡敏感,同时DR5上调。RKIP过表达抑制了一些抗凋亡基因产物,如X连锁凋亡抑制因子(XIAP)、c-FLIP长基因和Bcl-X(L),这些基因产物伴随线粒体膜去极化。RKIP过表达与TRAIL结合导致上述效应增强,caspase 8、9和3激活,导致细胞凋亡。这些发现表明,RKIP过表达通过抑制YY1、上调DR5和调节凋亡途径来调节肿瘤细胞对TRAIL的敏感性。我们认为RKIP可能是一种免疫监视癌症基因,其在肿瘤中的低表达或缺失使肿瘤能够逃避宿主免疫细胞毒效应细胞。

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