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.2007年9月1日;67(17):8121-30.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4167。

Smad4失活加速Kras(G12D)介导的胰腺肿瘤形成

附属公司

Smad4失活加速Kras(G12D)介导的胰腺肿瘤形成

小岛京子等。 癌症研究. .

摘要

胰腺导管腺癌(PDAC)是人类最致命的恶性肿瘤之一,5年总生存率<5%。PDAC患者样本的遗传分析表明,特定疾病相关突变与导管上皮肿瘤进展的组织学定义阶段相关。KRAS的激活突变几乎一致存在于早期疾病中,随后p16(INK4A)、p53和SMAD4的失活突变发生在更晚期的病变中。在本研究中,我们使用Pdx1-Cre转基因系统来激活Kras(G12D)并删除包括导管上皮在内的所有胰腺谱系中的Smad4,以测试Smad4的丢失是否会与激活的Kras突变相结合,从而促进PDAC的进展。对双突变小鼠的分析表明,与Pdx1-Cre相比,Smad4缺失显著加速了胰腺上皮内瘤变(mPanIN)的进展,并促进了导管内乳头状黏液瘤变和活动性纤维化的高发病率;Kras(G12D)或Pdx1-Cre;Smad4(lox/lox)小鼠。偶尔,双突变小鼠在6个月大时进展为局部侵袭性PDAC,几乎没有转移迹象,也没有检测到p53或p16(Ink4A)表达或功能的缺失。Smad4的缺失似乎仅在激活的Kras(G12D)等位基因存在的情况下促进疾病进展,因为我们在23Pdx1-Cre的胰腺内没有观察到异常病理;对8个月大的Smad4(lox/lox)动物进行分析。这表明Smad4对正常胰腺发育是不必要的,但对于至少部分抑制多个Kras(G12D)依赖性疾病相关表型至关重要。

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