Neuronal nitric oxide synthase deficiency decreases survival in bacterial peritonitis and sepsis

doi:10.1007/s00134-007-0814-9

.2007年11月；33(11):1993-2003.

doi:10.1007/s00134-007-0814-9。 Epub 2007年8月8日。

神经型一氧化氮合酶缺乏降低细菌性腹膜炎和脓毒症患者的存活率

崔西忠¹, 弗吉尼亚·贝施, 阿尔菲亚·凯布利纳, 阿德里安·赫根, 玛莎·奎扎多, 彼得·艾查克, Zenaide M N Quezado公司

附属公司

PMID： 17684724
PMCID公司： PMC3380429型
内政部： 2007年10月10日/00134-007-0814-9

神经型一氧化氮合酶缺乏降低细菌性腹膜炎和脓毒症患者的存活率

崔西忠等。重症监护医学. 2007年11月.

.2007年11月；33(11):1993-2003.

doi:10.1007/s00134-007-0814-9。 Epub 2007年8月8日。

作者

崔西忠¹, 弗吉尼亚·贝施, 阿尔菲亚·凯布利纳, 阿德里安·赫根, 玛莎·奎扎多, 彼得·艾查克, Zenaide M N Quezado公司

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家卫生研究院临床中心危重病护理医学部。

PMID： 17684724
PMCID公司： PMC3380429型
内政部： 2007年10月10日/00134-007-0814-9

摘要

目标：探讨神经元型一氧化氮合酶（NOS1）在小鼠多菌性腹膜炎和脓毒症中的作用。

设计：随机实验试验。

设置：动物研究设施。

学科：B6129S NOS1+/+和B6；129S4 NOS-/-小鼠。

干预措施：NOS1+/+和NOS1-/-动物接受盲肠结扎和穿刺（CLP）或假手术，并接受NOS1抑制剂7-硝基吲哚唑（7-NI）或载体。

测量和主要结果：与NOS1+/+动物相比，CLP后，NOS1的遗传缺陷和药物抑制显著增加了死亡率风险[8.69（3.27，23.1），p<0.0001和1.71（1.00，2.92）p=0.05，NOS1-/-和7-NI-处理的NOS1+/+]。在7-NI处理的NOS1+/+动物中，与NOS1（+/+）动物相比，NOS-/-动物的血细菌计数持续增加（p=0.04，7-NI和NOS1-/-的不同影响），然后增加（6h），然后减少（24h）。CLP后，与NOS1+/+小鼠相比，NOS1（-/-）诱导型NOS和促炎细胞因子上调，血清肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6水平增加更大（均p<0.05）。CLP后，所有组的循环白细胞和肺泡灌洗液细胞都有类似的显著下降（p<0.0008），而腹腔灌洗液细胞也有显著增加（p=0.0045）。在CLP后6 h和24 h内，与NOS1+/+相比，NOS-/-小鼠的腹膜细胞浓度显著升高{分别为0.40+/-0.09 vs 0.79+/-0.15[log（x10（4）cells/ml）]，两次平均值p=0.038}。

结论：NOS1的缺乏和抑制可能通过增加促炎细胞因子反应和损害CLP后的细菌清除而增加死亡率。这些数据表明，NOS1对感染和脓毒症期间的生存、细菌清除和细胞因子反应的调节至关重要。

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数字

图1
NOS1对脓毒症患者生存率的影响。NOS1中盲肠结扎和穿孔后存活的动物比例^+/+，7-NI-处理NOS1^+/+和NOS1^–/–组

图2
NOS1对死亡风险的影响。NOS1缺乏的死亡率危险比(*NOS1号*^–/–)以及NOS1的药理学抑制作用(*NOS1号*^+/++*7-核岛*)与NOS1中正常NOS1进行比较^+/+动物。这个广场和圆圈表示相应组的死亡危险比括号95%置信区间。与NOS1中完整的NOS1相比^+/+，NOS1基因缺陷与显著增加的死亡风险相关(第页<0.0001），以及7-NI对NOS1的药物抑制(第页= 0.05). 基因NOS1缺陷对死亡风险的有害影响大于药物抑制NOS1和7-NI(第页= 0.004)

图3
NOS1对盲肠结扎穿孔（CLP）后细菌清除率的影响。CLP后，NOS1缺乏小鼠(*NOS1号*^–/–)在6小时和24小时（两个时间点的总和第页=0.03）与NOS1相比^+/+老鼠。CLP后，与NOS1相比^+/+，7-NI处理的NOS1的血液细菌计数均增加^+/+和NOS1^–/–动物在6小时时，但7-NI处理的NOS1减少^+/+24小时时NOS1仍增加^–/–在24小时时，随着时间的推移，模式有显著差异(第页= 0.03).cfu（循环流化床），集落形成单位

图4
盲肠结扎和穿孔（CLP）后6 h NOS1对基因表达的影响。折叠更改(年-轴），每个基因均归一化为GAPDH，并与车辆处理的脓毒症NOS1中的基因表达相关^+/+动物（标准化为1）。结果是相对褶皱变化的平均值±SEM。CLP后6小时，NOS1^–/–动物，与NOS1比较^+/+对照组，诱导型一氧化氮合酶上调(*NOS2号*)大约四倍(第页=0.004），肿瘤坏死因子(*TNF公司*)-α约为三倍(第页=0.02），白细胞介素(*伊利诺伊州*)-6约34倍(第页=0.002），巨噬细胞炎症蛋白-1α(*MIP-1型*α）五倍(第页=0.02），IL-10五倍(第页= 0.005). 相反，在CLP后6 h，与NOS1相比，IL-4、IL-1β和干扰素（IFN）-γ的基因表达没有显著差异^+/+和NOS1^–/–动物(第页=NS）。7-NI治疗对脓毒症动物的基因表达没有显著影响(第页=NS）

图5
盲肠结扎穿孔（CLP）后NOS1对血清细胞因子水平的影响。酒吧表示与基线细胞因子水平相比的平均变化。CLP后与基线相比，血清肿瘤坏死因子显著升高(*TNF公司*-α），白细胞介素(*伊利诺伊州*)-6、IL-10、IL-1β和巨噬细胞炎症蛋白-1α(*MIP-1型*α） NOS1中的水平^+/+-类型，7-NI处理NOS1^+/+和NOS1^–/–动物；全部的第页< 0.0001. 与NOS1相比，CLP后6小时以上^+/+，编号^–/–小鼠血清TNF-α水平显著升高(第页=0.018）和IL-6(第页=0.048）和血清MIP-1α水平增加趋势(第页= 0.065). 7-NI对7-NI处理的-NOS1的药物抑制作用^+/+与NOS1相比，对基线水平的血清细胞因子变化没有影响^+/+动物(第页=NS）

图6
NOS1对盲肠结扎穿孔（CLP）后细胞贩运的影响。CLP后，循环白细胞总数也有类似的显著下降(一;第页=0.0008），肺泡灌洗液细胞总数也有类似的显著减少（肺泡灌洗液细胞总数对数，b条;第页=0.0001），并且腹膜灌洗细胞总数显著增加(**c（c）**;第页=0.0045，腹腔灌洗液中的对数总细胞数）-NOS1^+/+，7-NI-处理NOS1^+/+、和NOS1^–/–动物。与NOS1相比，CLP后6小时和24小时以上^+/+，编号^–/–细胞总浓度明显较高(第页=0.038）和7-NI处理的NOS1^+/+小鼠细胞浓度升高的趋势(第页=0.09）在腹腔冲洗液中

图7
诱导中性粒细胞的体外杀菌活性。将诱导的中性粒细胞等分试样与细菌培养，并放置过夜。仅含有NOS1诱导的中性粒细胞的平板^+/+和NOS1^–/–动物没有生长。含有NOS1白细胞的平板^–/–和NOS1^+/+动物也有类似的(第页=NS）较低的菌落数量(第页=0.02）比仅含有细菌的对照板中的细菌

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