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.2007年7月15日;67(14):6745-52.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4447。

抗糖尿病药物二甲双胍选择性抑制p53缺陷肿瘤细胞的生长

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抗糖尿病药物二甲双胍选择性抑制p53缺陷肿瘤细胞的生长

莫妮卡·布扎伊等。 癌症研究. .
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摘要

使用配对的等基因结肠癌细胞系HCT116 p53(+/+)和HCT116 p53(-/-)研究抗糖尿病药物二甲双胍对肿瘤生长的影响。二甲双胍治疗选择性抑制HCT116 p53(-/-)异种移植物的肿瘤生长。二甲双胍治疗后,我们检测到p53(-/-)肿瘤切片中的凋亡增加,并且当营养缺乏时,p53(-/-)细胞在体外发生凋亡的敏感性增强。二甲双胍被认为是AMP活化蛋白激酶(AMPK)的间接激活剂,在糖尿病治疗中发挥作用。用另一种AMPK激活剂AICAR治疗也显示出选择性抑制体内p53(-/-)肿瘤生长的能力。在两种药物中的任何一种存在下,HCT116 p53(+/+)细胞激活自噬,但HCT116 p53(-/-)细胞没有激活。当处理未转化的小鼠胚胎成纤维细胞时,观察到类似的p53依赖性自噬诱导。二甲双胍或AICAR治疗也会导致p53(+/+)MEF中脂肪酸β氧化增强,但p53(-/-)MEF没有。然而,二甲双胍处理的细胞诱导程度明显较低,因为二甲双胍的处理也抑制线粒体电子传递。二甲双胍处理的细胞通过以p53依赖性方式增加糖酵解速率来补偿这种氧化磷酸化抑制。总的来说,这些数据表明二甲双胍治疗会迫使p53(-/-)细胞无法执行的代谢转化。因此,二甲双胍对p53缺陷细胞具有选择性毒性,并为使用二甲双胍的患者降低肿瘤发病率提供了潜在机制。

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