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.2007年7月24日；104(30):12565-70.
doi:10.1073/pnas.0702489104。 Epub 2007年7月16日。

Bcl-x（L）调节哺乳动物肌醇1,4,5-三磷酸受体通道亚型门控对细胞凋亡的调控

池莉 1, 王晓丽, 霍丽亚·维斯, 克雷格·B·汤普森, J凯文·福斯科特, 卡尔·怀特
附属公司

Bcl-x（L）调节哺乳动物肌醇1,4,5-三磷酸受体通道亚型门控对细胞凋亡的调控

池莉等。 美国国家科学院程序. .

摘要

Bcl-2蛋白家族成员通过调节内质网（ER）Ca（2+）稳态来调节细胞凋亡，并发挥一些生理作用。抗凋亡Bcl-x（L）与肌醇三磷酸受体（InsP（3）R）Ca（2+）释放通道结合，增强Ca（2+）和InsP（3。然而，究竟是InsP（3）R亚型介导了这些效应，还是ER[Ca（2+）]减少或[Ca（2+）]（i）信号增强与细胞凋亡保护最相关，目前仍存在争议。与缺乏InsP（3）R的细胞相比，分别表达三种哺乳动物InsP（3R）亚型的DT40细胞株表现出更强的凋亡敏感性。相反，每种亚型与Bcl-x（L）共表达增强了凋亡抵抗。在天然内质网膜通道门控的单通道记录中，Bcl-x（L）增加了所有三种InsP（3）R亚型对InsP（2）亚饱和水平的表观敏感性。Bcl-x（L）的表达降低了3型细胞中的ER[Ca（2+）]，但不降低1型或2型InsP（3）R表达细胞中的ER。相反，Bcl-x（L）增强了所有三种InsP（3）R异型表达细胞系的自发[Ca（2+）]（i）信号。这些结果表明，InsP（3）R异构体在其使细胞对凋亡损伤敏感以及与Bcl-x（L）相互作用以调节其活性的能力方面存在冗余，从而导致细胞凋亡抗性增强。此外，这些数据表明，ER[Ca（2+）]的调节不是Bcl-x（L）的ER-依赖性抗凋亡作用的特定要求。相反，凋亡保护是通过Bcl-x（L）与InsP（3）R的所有亚型相互作用增强自发[Ca（2+）]（i）信号而实现的。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
单个InsP的表达三R亚型增强凋亡敏感性。(A类)描述DT40-InsP单个克隆生成策略的流程图三R-KO稳定表达大鼠1型、2型和3型InsP三R或相关的空向量；选定的单个菌落用数字表示。(B类)每个InsP的表达水平三通过Western blotting检测所选克隆中的R亚型。数据是三个独立实验的代表。(C类)用20μg ml在时间0处理后的细胞活力−1表达1、2或3型InsP的两个克隆（红色和绿色圆圈）的抗BCR抗体（抗IgM）三R和一个克隆单独表达载体（黑钻石）（与B类). 将数据标准化为时间0表示至少三个单独试验的平均值±SEM，一式三份。
图2。
图2。
每个InsP三R亚型增强Bcl-x的抗凋亡作用L（左）. (A类)表达Bcl-x的单个克隆的生成策略流程图L（左）以DT40-InsP为背景三R-KO-表示空向量或InsP三R类型1、2或3。(B类)Bcl-x的表达水平L（左），InsP公司三R、 肌浆/ER-Ca2+-所选克隆中的ATP酶2（SERCA2）和肌动蛋白以Western blotting为特征。数据代表三个独立实验；选定的单个菌落用数字表示。(C类)用20μg ml在时间0处理后的存活率−1表达InsP的DT40细胞的抗BCR抗体（抗IgM）三带（红色空心圆圈）或不带（红色实心圆圈）Bcl-x的R亚型L（左）和InsP三带有（黑色开口钻石）或不带（黑色填充钻石）Bcl-x的R-KO电池L（左）.时间0标准化的数据表示至少三个单独试验的平均值±SEM，一式三份。星号表示P（P）<0.05（*）或P（P）<0.001（**），72和96小时时间点的方差分析。使用第二组克隆获得了类似的结果[参见支持信息（SI）图6].
图3。
图3。
Bcl-x公司L（左）增加每个InsP的单通道活性三R亚型对低[InsP的反应三]. (A类)1、2和3型InsP的典型单通道记录三饱和（10μM）或欠饱和（1μM）时的R[InsP三]在没有或存在重组Bcl-x的情况下L（左）（1μM；rBcl-xL（左）). 保持电位为40 mV，向上偏转表示向开放状态过渡；移液管2+]为2μM。通道平均值±SEMP（P）o个在每种条件下为：10μM InsP三（类型1，0.108±0.04；n个=9），（类型2，0.552±0.12；n个=5），（类型3，0.713±0.09；n个= 4); 1μM InsP三（类型1，0.013±0.003；n个=7），（类型2，0.021±0.01；n个=6），（类型3，0.052±0.01；n个= 6); 1μM InsP三+1μM rBcl-xL（左）（类型1，0.131±0.06；n个=6），（类型2，0.105±0.02；n个=3），（类型3，0.354±0.08；n个= 5). (B类)Bcl-x作用的标准化总结L（左）上P（P）o个1、2和3类InsP三R.归一化前进行统计分析；星号表示P（P）<0.05（*）或P（P）<0.01（**），未成对学生t吨测试。
图4。
图4。
Bcl-x的影响L（左）与InsP的互动三内质网和细胞质钙上的R亚型2+监管。(A类)描述单个电池[Ca的典型记录2+]我在缺乏细胞外钙的情况下应用1μM thapsigargin（TG）的反应2+在类型1、2和3 InsP中三R-表达的DT40细胞与Bcl-x共存L（左）（红色）或单独矢量（黑色）。每个记录道代表图像区域内30个单元格的平均值。使用的DT40细胞克隆与凋亡检测中使用的细胞克隆相同。(B类)峰值总结[Ca2+]我对TG的反应。从至少三个独立盖玻片收集的数据代表不少于90个细胞的平均±SEM。星号表示P（P）<0.001（***），学生未成对t吨测试。(C类)典型单电池[Ca2+]我5μg ml的瞬态响应−1InsP中的抗BCR抗体（抗IgM）三表达1型、2型或3型R的DT40细胞与Bcl-x共存L（左）（红色）或单独矢量（黑色）。(D类)摘要数据表示多个试验中至少40个细胞的峰值振幅（平均值±SEM）。星号表示P（P）<0.001（***），学生未成对t吨测试。
图5。
图5。
Bcl-x公司L（左）调节自发[Ca2+]我振荡。(A类)显示自发[Ca的代表性痕迹2+]我1、2或3型InsP中的振荡三R-表达的DT40细胞与Bcl-x共存L（左）（红色）或单独矢量（黑色）。(B类和C类)频率的差异(B类)和振荡电池数量(C类)仅矢量和Bcl-x之间的（平均值±SEM）L（左）-表达细胞。数据来自至少三份独立的投保单。星号表示P（P）<0.001（***），学生未成对t吨测试。
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  • Bcl-xL是IP的抑制剂三R通道，从而对抗Ca2+-驱动细胞凋亡。
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