Gene transfer of endostatin enhances the efficacy of doxorubicin to suppress human hepatocellular carcinomas in mice

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00542.x

.2007年9月；98(9):1381-7.

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00542.x。 Epub 2007年7月11日。

内皮抑素基因转移增强阿霉素对小鼠肝癌的抑制作用

刘凤军¹, 谭刚（Gang Tan）, 李杰（音译）, 董雪松, 杰弗里·克里斯桑森, 孙雪莹

附属公司

PMID： 17627616
预防性维修识别码：项目经理11160007
内政部： 10.1111/j.1349-7006.2007.00542.x

内皮抑素基因转移增强阿霉素对小鼠肝癌的抑制作用

刘凤军等。癌症科学. 2007年9月.

.2007年9月；98(9):1381-7.

doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00542.x。 Epub 2007年7月11日。

作者

刘凤军¹, 谭刚（Gang Tan）, 李杰（音译）, 董雪松, 杰弗里·克里斯桑森, 孙雪莹

附属

¹山东大学齐鲁医院普外科，济南250012。

PMID： 17627616
预防性维修识别码：项目经理11160007
内政部： 10.1111/j.1349-7006.2007.00542.x

摘要

肝细胞癌（HCC）是最常见的癌症相关死亡原因之一，并且对抗癌药物具有化学耐药性。抗血管生成疗法已被证明可以提高化疗治疗实体瘤的疗效。本研究的目的是确定内皮抑素（一种有效的抗血管生成药物）是否可以增强阿霉素治疗肝癌的疗效。构建了内皮抑素表达质粒，并在基因转移后检测了其在体内外的表达。在绒毛尿囊膜实验中，重组内皮抑素抑制血管生成，并在抑制内皮细胞体外增殖方面与阿霉素表现出协同作用，但不抑制肿瘤细胞的体外增殖。内皮抑素基因治疗和阿霉素均抑制BALB/c裸鼠皮下人HepG2肿瘤的生长和肿瘤血管生成。内皮抑素基因治疗和阿霉素联合治疗在抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成方面比各自的单一疗法表现出更强的效果。内皮抑素基因转移下调低氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，而阿霉素仅下调VEGF的表达。内皮抑素和阿霉素协同下调VEGF表达。内皮抑素和阿霉素联合治疗作为一种对抗肝癌的治疗策略值得研究。

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数字

图1
重组内皮抑素抑制鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）的血管生成。（a） Western blot分析转染End‐pcDNA3.1质粒的COS‐1细胞中重组内皮抑素的表达。转染End‐pcDNA3.1（第1和第2道）和空pcDNA3-1质粒（第3和第4道）的COS‐1细胞的细胞裂解物（第1道和第3道）和浓缩条件培养基（第2道和第4车道）用抗内皮抑素（上板）和抗微管蛋白（下板）抗体进行western blot。（b）图示为用转染pcDNA3.1和End‐pcDNA3-1质粒的COS‐1细胞培养物处理CAM的代表性照片。（c）计算血管分支点的数量。End‐pcDNA3.1组和pcDNA3-1组之间的显著差异用“*”表示。

图2
人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和HepG2细胞的增殖*在体外*（a，b）在含有不同浓度阿霉素的RPMI培养基中培养HUVEC和HepG2细胞。（c，d）HUVEC和HepG2细胞在含有不同体积条件培养基的RPMI培养基中培养，该培养基来自转染End‐pcDNA3.1质粒的COS‐1细胞。用空载体pcDNA3.1转染COS‐1细胞的条件培养基作为对照。检测HUVEC细胞的增殖情况，计算增殖指数。End-pcDNA3.1和End-pcDNA 3.1+阿霉素治疗组之间的显著差异用“*”表示，而pcDNA3.1+阿霉素处理组之间的差异用“^†’.

图3
内皮抑素的高表达就地肿瘤内基因转移后。图示为在（a）pcDNA3.1和（b）末端pcDNA3-1质粒瘤内基因转移后2天制备的代表性肿瘤切片。用抗内皮抑素抗体对切片进行染色。（c）在瘤内注射End‐pcDNA3.1或pcDNA3-1（lane 1）质粒后的第2天（lane 2）、第7天（lane3）或第14天（lane-4），用抗内皮抑素（上面板）或微管蛋白（下面板）抗体进行免疫印迹。

图4
内皮抑素基因治疗与阿霉素协同抑制肿瘤生长。建立了HepG2肝癌。当肿瘤达到约100毫米时^三（用垂直箭头表示），他们接受了pcDNA3.1、pcDNA3.1+阿霉素、End-pcDNA3-1或End-pcDN A3.1+多柔比星治疗。未经治疗的肿瘤作为对照。尺寸（mm^三)对例肿瘤进行了监测和记录。与对照组相比，肿瘤体积的显著差异用“*”表示，而高度显著的差异用“^†’. ‘^‡“表明与End‐pcDNA3.1或阿霉素治疗有显著差异。

图5
内皮抑素基因转移与阿霉素协同抑制肿瘤血管生成。图示为接受（a）pcDNA3.1（对照组）、（b）末端pcDNA3-1、（c）阿霉素或（d）阿霉素+末端pcDNA1.1治疗的小鼠在治疗2周后制备的代表性肿瘤切片。（e）切片中的肿瘤微血管用抗CD31抗体染色，并在盲目选择的随机域中计数，以记录微血管密度。用阿霉素或End-pcDNA3.1治疗的肿瘤与对照组之间微血管密度的显著差异用“*”表示，用阿霉素+End-pcDNA 3.1联合治疗的肿瘤和用“**”表示的对照组之间的显著差异。（f）用抗缺氧诱导因子（HIF）-1α（上面板）、血管内皮生长因子（VEGF；中面板）和微管蛋白（下面板）抗体对经pcDNA3.1（第1通道）、末端pcDNA3-1（第2通道）、阿霉素（第3通道）或阿霉素+末端pcDNA1.1（第4通道）治疗的小鼠肿瘤匀浆进行western blot。（g） HepG2细胞HIF-1α、VEGF和内皮抑素表达的Western blot分析*在体外*HepG2细胞转染End‐pcDNA3.1，然后转染CoCl₂治疗。用抗HIF‐1α、VEGF、内皮抑素和微管蛋白抗体对细胞裂解物进行western blot。

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