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.2007年9月；81(18):9778-89.
doi:10.1128/JVI.00360-07。 Epub 2007年7月11日。

γ-疱疹病毒呼吸道感染时Ⅰ型干扰素抑制和树突状细胞激活

珍妮特·韦斯洛夫·施米特 1, 南希·A·朱厄尔, 萨拉·默茨, J佩德罗·西蒙斯, 琼·E·杜宾, 埃米利奥·弗拉尼奥
附属公司

γ-疱疹病毒呼吸道感染时Ⅰ型干扰素抑制和树突状细胞激活

珍妮特·韦斯洛·施密特等。 J维罗尔. 2007年9月.

摘要

呼吸道是微生物进入人体的主要粘膜部位，I型干扰素（IFN）和树突状细胞构成了抵抗病毒感染的第一道防线。我们分析了小鼠肺部感染期间模型DNA病毒、浆细胞样树突状细胞和I型干扰素之间的相互作用。我们的数据表明，小鼠γ-疱疹病毒68（gammaHV68）抑制树突状细胞分泌I型干扰素，浆细胞样树突状上皮细胞是常规树突状干细胞成熟应对γ-HV68的必要条件。经鼻接种gammaHV68后，局部和全身IFN-α/β应答低于可检测水平，浆细胞样树突状细胞被激活并招募到肺部，其组织分布与传统树突状上皮细胞不同。我们的结果表明，浆细胞样树突状细胞和I型干扰素在呼吸道γHV68感染的早期反应中具有重要但独立的作用。gammaHV68感染抑制树突状细胞产生I型干扰素，是体内干扰素α/β的不良诱导剂，这可能是一种免疫逃避策略。

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数字

图1。
图1。
树突状细胞激活对γHV68感染的反应。（A） 如材料和方法中所述，在Flt3-L（左柱）或GM-CSF（右柱）存在下生长的骨髓源性树突状细胞被γHV68感染（空白直方图）或未感染（灰色直方图。40小时后，用CD11c抗体和指示的激活标记物对细胞进行表面染色，以在流式细胞仪上分析其荧光强度。（B） 如材料和方法中所述，用γHV68感染或不感染在Flt3-L存在下生长的骨髓来源的树突状细胞，并用CpG-ODN或LPS刺激。治疗48小时后，收集细胞并用针对所示细胞表面标记物的抗体染色，以分析其荧光强度。树突状细胞以前被选为浆细胞样树突状上皮细胞（CD11c+B220型+)或常规树突状细胞（CD11c+CD11b型+). 这些数据代表了三个独立的实验。A和B中显示的数据来自两个独立的实验。
图2。
图2。
γHV68抑制树突状细胞产生I型干扰素。（A） 使用IFN-α/β生物测定法在感染后40小时的细胞培养上清液中测量γHV68、RSV或NDV对I型IFN的诱导。树突状细胞在GM-CSF（左柱）或Flt3-L（右柱）存在下生长。（B） 使用在GM-CSF（左栏）或Flt3-L（右栏）存在下生长的骨髓来源树突状细胞来测试γHV68、RSV或NDV诱导树突状上皮细胞成熟的相对能力。按照材料和方法中的描述感染细胞培养物，40小时后，用CD11c、CD40和I-A抗体对细胞进行表面染色。所示的直方图先前被选为CD11c+细胞。（C） 紫外线灭活γHV68在补充GM-CSF的树突状细胞培养物中诱导I型IFN。所提供的数据是三份树突状细胞培养的平均值和标准偏差。
图3。
图3。
γHV68感染后的肺树突状细胞定位。在感染后7天，从幼年小鼠（A和D）或γHV68感染小鼠（B和E）的肺部取样。按照材料和方法中的描述，用抗CD11c（左面板）或抗mPDCA-1（右面板）对连续切片进行染色。物镜放大倍数，×20。C和F分别显示了b和E支气管（b）或血管（v）附近组织区域的细节。三个独立实验显示，每组三只小鼠中有一只代表性染色。a、 小动脉。
图4。
图4。
γHV68感染小鼠肺部病毒抗原的定位。在感染后7天从γHV68感染小鼠的肺部取样，并用抗γHV68 M3抗血清对切片进行染色。（A） 肺实质的炎症区域。放大倍数，×20。（B） 支气管详图（B）来自A.放大倍数，×40。
图5：。
图5：。
呼吸道mPDCA-1树突状细胞亚群的鉴定+细胞.（A） CD8α和CD11b在先前门控的CD11c中的表达+γHV68感染5天后，细胞在小鼠的肺、骨髓和脾脏中定义了不同的树突状细胞亚群：1、浆细胞样树突状上皮细胞；2、CD8常规树突状细胞；3、常规CD11b树突状细胞。（B） B220细胞在小鼠树突状细胞亚群上的表面表达如之前在A中所选。数据是三个独立实验的代表。
图6。
图6。
γHV68感染后树突状细胞向肺和脾迁移。（A） γHV68感染后骨髓、肺和脾中树突状细胞绝对数量的时间进程分析。给出的数据是三个独立实验的平均值和标准偏差，每个实验包含三只小鼠。（B） γHV68感染后，浆细胞样树突状细胞迁移至肺和脾。数字表示门内单元格的百分比。显示了三个实验中的一个代表。（C） γHV68感染后骨髓、肺和脾中浆细胞样树突状细胞（DC）频率的时间进程分析。给出的数据是三个独立实验的平均值和标准偏差，每个实验包含三只小鼠。在所有显示的面板中，树突细胞被分析为CD11c+和谱系阴性（CD3、CD19和NK1.1）非自身荧光细胞。
图7。
图7。
γHV68感染小鼠的树突状细胞成熟和IFN-α/β生成。（A） γHV68感染导致肺树突状细胞亚群发生分化成熟。在γHV68感染后的不同时间点（第0-7天）分析肺树突状细胞的几种激活标记物（CD80、CD86、CD40和I-A）的细胞表面表达水平。直方图以前选通为CD11c+B220型+（浆细胞样树突状细胞）（第一排），CD11c+CD11b型+（常规树突状细胞）（第二排）或CD11c+CD8a型+（常规树突状细胞）（第三排）。（B） γHV68-和NDV感染小鼠BAL液在感染后不同时间点的I型干扰素生物活性。（C） γHV68-和NDV感染小鼠感染后不同时间点血清中I型干扰素的生物活性。给出的数据是三到四只小鼠的平均值和标准偏差。
图8。
图8。
I型干扰素信号在病毒控制和肺树突状细胞募集和激活中的作用。（A） 129SvEv或IFN-α/βR肺部感染病毒滴度−/−在接种病毒后第5天，用菌斑试验检测小鼠。（B） CD11c的频率+γHV68感染小鼠肺中的树突状细胞。（C） CD11c上II类分子表达水平的代表性直方图+肺中的细胞。数字表示门内单元的百分比。（D） CD11c上II类表达的频率+肺中的细胞。在第7天对幼鼠和γHV68感染小鼠进行FACS分析。给出的数据是三只小鼠的平均值和标准偏差。
图9。
图9。
γHV68感染小鼠的肺和引流淋巴结中缺乏I型IFN生成细胞。用小鼠IFN-α4和IFN-β基因的核糖探针标记流感病毒感染（A至C、G和H）或γHV68感染（D至F、I和J）小鼠（第2、3和7天）或对照小鼠的肺（A至F）和MLN（G至J）组织切片。（A） 流感病毒感染的肺部，第2天，使用IFN-β探针。放大倍数，×20。细节如B和C所示。（B）流感病毒感染的肺，第2天，苏木精和伊红染色。放大倍数，×40。（C） 流感病毒感染的肺，第2天，使用干扰素-β探针。放大倍数，×40。（D） γHV68感染的肺，第2天，用IFN-β探针。放大倍数，×20。详细信息显示在第2天E和F（E）γHV68感染的肺中，用苏木精和伊红染色。放大倍数，×40。（F） γHV68感染的肺，第2天，使用IFN-β探针。放大倍数，×40。（G） 流感病毒感染MLN，第3天，苏木精和伊红染色。放大倍数，×40。（H） 流感病毒感染MLN，第3天，使用IFN-α4探针。放大倍数，×40。（一） γHV68感染的MLN，第3天，苏木精和伊红染色。放大倍数，×40。（J） γHV68感染的MLN，第3天，使用IFN-α4探针。放大倍数，×40。
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