Modulation of tolerance to the transgene product in a nonhuman primate model of AAV-mediated gene transfer to liver

doi:10.1182/blood-2007-03-080093

.2007年10月1日；110(7):2334-41.

doi:10.1182/bloud-2007-03-080093。 Epub 2007年7月3日。

AAV介导的基因转移到肝脏的非人类灵长类动物模型中转基因产物耐受性的调节

费德里科·明戈齐¹, 妮可·C·哈斯布鲁克, 艾蒂安娜·巴什内尔·塔卡扬（Etiena Basner-Tschakarjan）, Shyrie A Edmonson女士, 丹尼尔·J·惠, 丹尼斯·萨巴蒂诺, 周尚珍, J弗雷泽·赖特, 姜海燕, 格伦·F·皮尔斯, 瓦尔德·R·阿鲁达, 凯瑟琳A高中

附属公司

PMID： 17609423
PMCID公司：项目经理1988950
内政部： 10.1182/血液-2007-03-080093

AAV介导的基因转移到肝脏的非人类灵长类动物模型中转基因产物耐受性的调节

费德里科·明戈齐等。血液. 2007.

.2007年10月1日；110(7):2334-41.

doi:10.1182/bloud-2007-03-080093。 Epub 2007年7月3日。

作者

附属

¹美国宾夕法尼亚州费城儿童医院血液科及细胞和分子治疗中心，19104。

PMID： 17609423
PMCID公司：项目经理1988950
内政部： 10.1182/血液-2007-03-080093

摘要

腺相关病毒（AAV）介导的因子IX（F.IX）基因转移到肝脏导致转基因在实验动物中长期表达，但在人类中仅短期表达。F.IX表达缺失可能是由于对AAV衣壳的细胞毒性免疫反应，导致转导的肝细胞被清除。我们使用一个非人灵长类动物模型来评估AAV基因转移的安全性，以及旨在阻断这种免疫反应的抗T细胞方案。在肝动脉给药AAV-hF.IX载体后，给药由霉酚酸酯（MMF）、西罗莫司和抗IL-2受体抗体达利珠单抗组成的3药方案一贯导致对人F.IX形成抑制性抗体，而仅由MMF和西罗莫斯组成的2药方案则没有。给药达珠单抗伴随着CD4（+）CD25（+）FoxP3（+）调节性T细胞（Tregs）数量的急剧下降。我们的结论是，对于不完全耐受的受试者，选择免疫抑制（IS）方案可以调节肝基因转移后对转基因产物的免疫反应；转基因耐受的诱导可能取决于抗原特异性Tregs的群体。

PubMed免责声明

数字

图1
**接受MMF、西罗莫司和达利珠单抗治疗的恒河猴和非免疫抑制的对照恒河猴在AAV2-hF.IX肝基因转移后hF.IX表达水平和抗-hF.IX抗体的形成**.时间0表示基线样本；垂直虚线表示IS被撤回的时间。每条线代表一种动物。所有动物接受8×10¹²经肝动脉输注的AAV-2-hF.IX载体的vg/kg。实体符号表示动物接受由MMF、西罗莫司和达利珠单抗组成的IS疗程；开放符号，非IS控制动物。（A）血浆人类F.IX水平。（B）血浆抗人F.IX总IgG水平。

图2
**接受MMF和西罗莫司的恒河猴AAV2-hF.IX肝基因转移后hF.IX表达水平和抗hF.IX-抗体形成**.时间0表示基线样本；垂直虚线表示IS被撤回的时间。每条线代表一种动物。所有动物接受8×10¹²经肝动脉输注的AAV-2-hF.IX载体的vg/kg。（A）血浆人类F.IX水平。（B）血浆抗人F.IX总IgG水平。

图3
**载体输送后抗AAV-2抗体的形成**时间0表示载体给药的时间；垂直虚线表示IS被撤回的时间。所有动物接受8×10¹²经肝动脉输注的AAV-2-hF.IX载体的vg/kg。每行代表一组3只动物的平均值（+SD）。

图4
**AAV-2-hF.IX肝基因转移前后PBMC上调节性T细胞的染色**每行代表一只动物。y轴显示CD4的百分比⁺CD25型⁺福克斯P3⁺T细胞。CD4上的细胞被选通⁺CD25型^你好并对FoxP3进行了分析。（A）只接受AAV载体而不接受IS的动物。（B）接受载体和由MMF、西罗莫司和达唑珠单抗组成的IS方案的动物。（C）动物接受载体、MMF和西罗莫司。

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