Novel mechanism of inhibition of rat kidney-type glutaminase by bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide (BPTES)

doi:10.1042/BJ20070039

。2007年9月15日；406(3):407-14.

doi:10.1042/BJ20070039。

双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）抑制大鼠肾脏型谷氨酰胺酶的新机制

玛丽·罗宾逊¹, 史蒂文·麦克布莱恩特, 冢本隆, 卡米洛·罗哈斯, Dana V Ferraris公司, 肖恩·汉密尔顿, 杰弗里·汉森, 诺曼·P·柯特霍斯

附属公司

PMID： 17581113
预防性维修识别码：下午2049044
内政部： 10.1042/BJ20070039

双-2-（5-苯基乙酰氨基-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚（BPTES）抑制大鼠肾脏型谷氨酰胺酶的新机制

玛丽·罗宾逊等人。生物化学杂志。 2007。

。2007年9月15日；406(3):407-14.

doi:10.1042/BJ20070039。

作者

玛丽·罗宾逊¹, 史蒂文·麦克布莱恩特, 冢本隆, 卡米洛·罗哈斯, 丹拿V法拉利, 肖恩·汉密尔顿, 杰弗里·汉森, 诺曼·P·柯特霍斯

附属

¹科罗拉多州立大学生物化学和分子生物学系，美国科罗拉多州柯林斯堡80523-1870。

PMID： 17581113
预防性维修识别码：项目编号：C2049044
内政部： 10.1042/BJ20070039

摘要

急性缺血或慢性神经退行性疾病期间神经元释放GA（线粒体谷氨酰胺酶）可能有助于谷氨酸兴奋性毒性的传播。因此，选择性地使释放的GA失活的抑制剂可以限制过量谷氨酸的积累，并将伴随脑损伤的神经功能损失降至最低。本研究探讨了小分子抑制剂BPTES[双-2-（5-苯基乙酰胺-1,2,4-噻二唑-2-基）乙基硫醚]灭活大鼠KGA（肾脏GA亚型）的机制。BPTES是一种有效的KGA抑制剂，但不是肝脏GA亚型、谷氨酸脱氢酶或γ-谷氨酸转肽酶的抑制剂。动力学研究表明，关于谷氨酰胺，BPTES的K（i）约为3微米。此外，这些研究表明，BPTES抑制由磷酸结合引起的变构活化，并促进形成非活性复合物。采用凝胶过滤色谱法和沉降速度分析法研究了BPTES对磷酸依赖性KGA齐聚反应的影响。这表明，BPTES可防止形成大的磷酸盐诱导的低聚物，而促进形成具有不同物理性质的单一低聚物物种。沉积平衡研究确定，BPTES产生的低聚物是一种稳定的四聚体。综上所述，本研究表明BPTES是一种独特而有效的大鼠KGA抑制剂，并阐明了一种新的失活机制。

PubMed免责声明

数字

**图2。BPTES抑制的特异性**
在存在和不存在10μM BPTES的情况下，测定KGA、LGA、谷氨酰脱氢酶（GDH）和γ-谷氨酰转肽酶（gGTP）的活性。分析一式三份，结果表示剩余活性百分比±S的平均值。D。

**图3。关于谷氨酰胺的BPTES抑制**
(A类)rKGA的谷氨酰胺饱和度曲线_Δ1在缺席的情况下(●) 或存在1μM(■) 或5μM(▲) BPTES公司。酶活性根据谷氨酰胺浓度绘制为μmol/min/ml。饱和度曲线表示符合Michaelis–Menten方程的非线性最小二乘法。误差条表示在每种谷氨酰胺浓度下四次硅酸盐活性测量的S.E.M。(B类)rKGA谷氨酰胺饱和曲线的Lineweaver–Burk双倒数表示_Δ1在缺席的情况下(●) 或存在1μM(■) 或5μM(▲) BPTES公司。线表示在每个谷氨酰胺浓度下测得的平均活性的线性最小二乘拟合。

**图4。BPTES对磷酸盐的抑制作用**
rKGA的磷酸盐活化曲线_Δ1在缺席的情况下(●) 或存在1μM(■) 和3μM(▲) BPTES公司。插入图是在低磷酸盐浓度下获得的数据的放大。酶活性根据磷酸盐浓度绘制为μmol/min/ml。激活曲线表示数据与希尔方程的非线性最小二乘拟合。误差条代表每种磷酸盐浓度下三次活性测量的S.E.M。

**图5。rKGA凝胶过滤剖面_Δ1无论是否有BPTES**
如图所示，25μl rKGA样品_Δ1在不存在（虚线）或存在10μM BPTES（实线）的情况下，将其注射到用含有10mM缓冲液平衡的Bio-Silect柱上(A类)或200 mM磷酸盐(B类). 蛋白质洗脱在A类₂₃₀。

**图6。rKGA的沉降速度分析_Δ1**
数据以积分分布的G（s）图表示秒_20，周相对于边界分数（%）。(A类)使用0.8、2.5和15μM rKGA进行浓度依赖性分析_Δ1在10 mM磷酸盐存在下。(B类)使用2.5μM rKGA进行磷依赖性分析_Δ1样品放在含有0、50或200 mM磷酸盐的缓冲液中。

**图7。rKGA的分析超速离心分析_Δ1存在10μM BPTES**
(A类)2.5μM rKGA的沉降速度分析_Δ1在含有10或200 mM磷酸盐的缓冲液中存在10μM BPTES。(B类)在三种加载浓度和多种速度下对12次扫描进行沉积平衡分析，并将其拟合到单组分非相互作用理想模型中。左侧面板包含从rKGA分析中获得的数据_Δ1在10 mM磷酸盐中，右侧面板是在200 mM磷酸盐缓冲液中获得的数据。覆盖显示在每个面板的底部，拟合的剩余图显示在每个板的顶部。单组分非相互作用理想物种模型的拟合方差为3.6×10⁻⁵和6.5×10⁻⁵分别是。光密度相当于衰减(D类).

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