Endogenous signals released from necrotic cells augment inflammatory responses to bacterial endotoxin

doi:10.1016/j.imlet.2007.04.011

.2007年7月31日；111(1):36-44.

doi:10.1016/j.imlet.2007.04.011。 Epub 2007年5月25日。

坏死细胞释放的内源性信号增强细菌内毒素的炎症反应

拉巴·埃尔·梅扎延¹, 穆罕默德·加扎尔, 迈克尔·塞德斯, 查尔斯·麦考尔, 斯蒂芬·C·德累斯顿, 马克·R·尼科尔斯

附属公司

PMID： 17568691
预防性维修识别码：项目经理3034364
内政部： 10.1016/j.imlet.2007.04.011

坏死细胞释放的内源性信号增强细菌内毒素的炎症反应

拉巴·埃尔·梅扎延等。免疫Lett. 2007.

.2007年7月31日；111(1):36-44.

doi:10.1016/j.imlet.2007.04.011。 Epub 2007年5月25日。

作者

拉巴·埃尔·梅扎延¹, 穆罕默德·加扎尔, 迈克尔·塞德斯, 查尔斯·麦考尔, 斯蒂芬·德雷斯金, 马克·R·尼科尔斯

附属

¹美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆医学中心大道维克森林大学医学院医学系27157。

PMID： 17568691
预防性维修识别码：项目经理3034364
内政部： 2016年10月10日至2007年4月11日

摘要

处于坏死状态的应激细胞释放出作为内源性危险信号的分子，以提醒和激活先天免疫细胞。HMGB1和HSP70均在活化的单核细胞/巨噬细胞中诱导，也从应激或损伤的细胞中释放。我们研究了坏死单核细胞/巨噬细胞释放的HMGB1和HSP70是否可以作为危险信号，介导对细菌内毒素或脂多糖（LPS）的促炎细胞因子反应。我们发现，从坏死细胞中获得的细胞裂解物直接刺激人类单核细胞/巨噬细胞系THP-1中的促炎细胞因子和趋化因子反应，如TNF-α、IL-6和IL-8 mRNA表达和蛋白生成的诱导所示。在存在LPS的情况下，坏死细胞裂解物诱导所有三种蛋白质的更强劲增长。我们发现HMGB1和HSP70确实存在于坏死细胞裂解物中，并对促炎细胞因子表达的显著诱导起作用，当用两种蛋白的抗体中和时，可以阻止LPS刺激的细胞与坏死细胞裂解物孵育后细胞因子生成的增加。我们还发现，髓系细胞表达的新识别的触发受体1（TREM-1）参与调节HMGB1-和HSP70诱导的细胞因子产生。用重组嵌合体阻断THP-1细胞上的TREM-1可阻止细胞因子产生的增加，而同时阻断TLR4和TREM-1则完全消除了促炎反应，表明TREM-1与TLR4协同调节来自坏死细胞的此类信号的作用。此外，同时阻断HMGB1或HSP70和TREM-1并没有进一步降低细胞因子水平，证实TREM-1参与调节HMGB1和HSP70的作用。尽管HMGB1和HSP70与TREM-1的相互作用诱导了炎症细胞因子表达所需的IκBα和p38的表达，但如Western blot分析所示，阻断TREM-1并不影响IκB-α的表达，而是显著降低了p38的激活。总之，这些结果表明，坏死细胞释放的HMGB1和HSP70作为内源性危险信号，增强单核细胞/巨噬细胞的促炎反应，并且TREM-1将这些信号传递给细胞因子表达级联。这种机制可能有助于对细菌感染的炎症反应的放大和持续。

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数字

图1
LPS诱导THP-1细胞中促炎细胞因子和趋化因子的表达。用0.5µg/ml LPS刺激细胞6 h。用ELISA测定培养上清液中TNF-α、IL-6和IL-8蛋白的产生*第页与中等水平对照组相比，<0.05。

图2
坏死细胞裂解物（NCL）含有HMGB1和HSP70，可上调LPS诱导的促炎细胞因子和趋化因子的产生。在存在或不存在抗HMGB1或抗HSP70或两者的情况下，用NCL或NCL加LPS培养细胞6小时。（A） ELISA测定的蛋白质产量。（B）实时PCR测定mRNA表达。数据归一化为GAPDH mRNA，并表示为相对于培养基对照的折叠变化（指定为一个折叠）*第页<0.05 vs.仅LPS**第页与阳性对照组（LPS+NCL）相比，<0.05。

图3
NCL对LPS诱导的U-937细胞细胞因子产生的影响。如图2图例所示，对细胞进行处理，并对细胞因子的产生进行分析*第页<0.05 vs.仅LPS**第页与阳性对照组（LPS加NCL）相比<0.05。

图4
阻断TREM-1可减少NCL介导的LPS诱导的细胞因子产生的增加。在有或无rTREM-1和抗HMGB1、抗HSP70或抗TLR4的情况下，用LPS、NCL或LPS加NCL处理细胞6小时。6小时后测定培养上清液中的蛋白质水平*第页与仅NCL相比<0.05**第页与LPS加NCL相比<0.05。

图5
NCL激活THP-1细胞中的p38 MAPK通路。在rTREM-1存在或不存在的情况下，用NCL和/或LPS处理细胞6小时。对蛋白质进行分馏、印迹，然后用特定抗体进行检测，以确定p38 MAPK的总表达和磷酸化表达。P-p38，磷酸化p38。

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