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比较研究
.2007年9月；81(17):9249-58.
doi:10.1128/JVI.00409-07。 Epub 2007年6月13日。

循环和肝内丙型肝炎病毒特异性CD8+T细胞PD-1表达上调与可逆性免疫功能障碍相关

露西·戈登·梅森 1, 布伦特·帕尔默, 贾里德·克拉奎斯特, 约翰·蒙索尔, 尼科尔·卡斯特尔布兰科, 雨果·罗森
附属公司
比较研究

循环和肝内丙型肝炎病毒特异性CD8+T细胞PD-1表达上调与可逆性免疫功能障碍相关

露西·戈尔登·梅森等。 J维罗尔. 2007年9月.

摘要

在大多数人中，丙型肝炎病毒（HCV）感染与持续性相关。我们在此证明，与自发HCV消退的受试者、非病毒性肝病患者、，和正常控制。巨细胞病毒特异性CTL上PD-1的表达也因HCV状态而异，在慢性感染患者中最高。丙型肝炎病毒特异性CTL PD-1（高）表达的衰老标志物CD57水平高于PD-1（低）CTL，慢性感染患者CD57表达高于缓解感染患者。通过配体特异性单克隆抗体（PD-L1和PD-L2）体外阻断PD-1，可恢复HCV特异性CTL（包括肝脏中的CTL）的功能能力（增殖、γ-干扰素和白细胞介素-2分泌）。即使在缺乏HCV特异性CD4（+）T细胞帮助的个体中，CTL耗竭的逆转也很明显。我们的数据表明，PD-1/PD-L通路在人类持续HCV感染中至关重要，是恢复耗尽的HCV特异性CTL功能的潜在新靶点。

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数字

图1。
图1。
慢性HCV感染时PD-1表达增加。总CD8上PD-1表达的代表性点图和直方图+T细胞（A）和HCV特异性CTL（B），包括慢性HCV感染和HCV感染缓解的患者。（C） 外周血CD8上PD-1的表达+慢性感染患者的T细胞(n个=18），自发解决感染的受试者(n个=11），患有非丙型肝炎病毒性肝病的受试者(n个=12），以及健康对照受试者(n个=10），以及肝内淋巴细胞(n个=13）来自慢性感染患者，如图所示。水平条代表中间带。CD8上的PD-1 MFI+慢性感染组的T细胞高于缓解感染组、非HCV肝病组或健康对照组，但在外周和肝内隔室之间没有观察到差异。PD-1的表达在消退感染组也高于健康对照组。（D） 以五聚体百分比表示的HCV-特异性PD-1总量+CD8（CD8）+T细胞对PD-1和MFI呈阳性。慢性HCV感染与PD-1的更大百分比相关+外围HCV特异性CTL(n个=17名患者，45个五聚体反应），以及肝脏(n个=9名患者，29个五聚体）。数据显示了7名感染缓解的患者（21个五聚体）。慢性感染患者细胞的PD-1染色强度也较高，表明肝脏中PD-1表达最集中。（E） 与所有测试的五聚体相比，慢性感染中HCV特异性PD-1表达的表位显示较高PD-1的分解。n、 在五聚体特异性CTL中检测PD-1表达的相关HLA患者人数。B7-和B8-限制性五聚体未显示，因为只有一名慢性病患者和一名痊愈患者进行了B7测试，三名慢性病病人进行了B8测试。该图显示了平均值的平均值和标准误差。与七个五聚体相关的HCV起始氨基酸数在x个轴，以及括号中的HLA限制。使用Wilcoxon排名总和进行比较。
图2。
图2。
CMV特异性CTL根据HCV状态表达不同水平的PD-1。（A） 健康对照组、慢性HCV、解冻HCV和非HCV肝病患者的PD-1染色代表性斑点图和直方图。（B） 与非HCV肝病和健康对照组相比，慢性HCV感染患者CMV特异性CTL的PD-1表达显著上调。
图3。
图3。
HCV特异性CTL的增殖在对PD-1配体阻断的反应中增强。来自慢性和自发缓解的HCV感染患者的PBMC在病毒肽单独或肽加抗PD-L1、抗PD-L2、抗PD-L1和抗PD-L 2或IL-2（作为阳性对照）存在下培养7天。HCV肽浓度为10μg/ml。PD-L1和PD-L2仅在最初以10μl/ml添加；在培养第0、2、4和6天，以5 ng/ml的浓度添加IL-2。细胞在总CD8上被选通+并分析CFSE和肽匹配五聚体的表达。使用的肽和/或五聚体为NS3 1436、核心132、NS3 1073、NS3 1406、NS5 1987和NS5 2594（另见表2）。实验包括7名慢性HCV患者（12个五聚体反应）和3名HCV缓解患者（5个五聚物反应）。（A） 代表性点图的左上象限显示慢性感染患者（顶行）和自发解决感染的患者（底行）中HCV特异性、增殖的CTL。（B） 在慢性感染中，与单独使用肽刺激相比，使用肽加IL-2、抗PD-L1和/或抗PD-L2的PBMC培养物显示出HCV特异性CTL显著增加。正如预期的那样，与来自慢性病患者的培养物相比，分离的患者培养物仅含肽的增殖更大；尽管PD-1配体阻断和IL-2使HCV特异性CD8扩增有所增加，但无统计学意义。采用Wilcoxon符号秩（配对）检验进行比较。（C） 抗PD-L1和抗PD-L2刺激的肝内淋巴细胞比仅用肽NS5 1987培养的肝内细胞增殖更大；显示了三名受试者的CFSE比较（另请参见补充材料中的图S2）。
图4。
图4。
肽和PD-1配体阻断抗体在慢性丙型肝炎病毒培养中的细胞因子分泌。慢性病患者PBMC培养7天后收集细胞上清液(n个=8）HCV感染，并由Luminex检测细胞因子数量（pg/ml）。如图2所示，在单独存在HCV肽或肽+抗PD-L1、抗PD-L2、抗PD-L1和抗PD-L 2或IL-2的情况下进行培养。在含有PD-L1和PD-L2的培养物中，IFN-γ、IL-2和IL-13的释放量显著高于单独含有肽的培养物，而IL-10的释放在不同的培养条件下没有差异。采用Wilcoxon符号秩（配对）检验进行比较。
图5：。
图5：。
外周pDC和mDC的PD-L1水平。慢性丙型肝炎患者的PBMC(n个=12）或已消退的丙型肝炎病毒(n个=8）和来自正常患者(n个=8）和非HCV肝病患者(n个=12）通过流式细胞术进行染色和分析，以分离mDC（BDCA1阳性）和pDC（BDCA 2阳性）。各组均测量PD-L1，并报告为百分比（a）和MFI（B）。水平条表示组的中间值。病毒持续感染患者和自然恢复患者的PD-L1表达无明显差异，但慢性感染患者的pDC PD-L1 MFI高于非HCV患者(P（P）=0.01）和正常健康对照(P（P）= 0.07). 与健康对照组相比，来自病毒持续性患者的mDC的PD-L1 MFI也较高(P（P）= 0.04). 此外，慢性组mDC表达PD-L1的百分比高于pDC(P（P）= 0.007).
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