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ABT-888,一种口服活性聚ADP-核糖聚合酶抑制剂,在临床前肿瘤模型中增强DNA损伤剂

Cherrie K Donawho公司等。 临床癌症研究

摘要

目的:评估新型口服生物可利用聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂ABT-888的临床前药代动力学和抗肿瘤疗效。

实验设计:体外效价通过PARP-1和PARP-2酶分析测定。在同基因和异种移植模型中结合替莫唑胺、铂、环磷酰胺和电离辐射评估体内疗效。

结果:ABT-888是PARP-1和PARP-2的有效抑制剂,K(i)s分别为5.2和2.9 nmol/L。该化合物具有良好的口服生物利用度并跨越血脑屏障。ABT-888在B16F10 s.c.小鼠黑色素瘤模型中强增强替莫唑胺。抑制PARP可显著提高ABT-888剂量下替莫唑胺的疗效,其剂量低至3.1 mg/kg/d,最大疗效为25 mg/kg/d。在9L大鼠原位胶质瘤模型中,单独使用替莫唑酰胺表现出最小的疗效,而ABT-888+替莫唑米可显著减缓肿瘤进展。在MX-1乳腺异种移植模型(BRCA1缺失和BRCA2突变)中,ABT-888增强了顺铂、卡铂和环磷酰胺,导致既定肿瘤的消退,而仅使用同等剂量的细胞毒药物,仅表现出适度的肿瘤抑制。最后,ABT-888在HCT-116结肠癌模型中增强了辐射(2 Gy/d x 10)。在每个模型中,ABT-888都没有显示单代理活动。

结论:ABT-888是一种有效的PARP抑制剂,具有良好的口服生物利用度,可以跨越血脑屏障,在同种和异种肿瘤模型中增强替莫唑胺、铂、环磷酰胺和辐射。这种广谱的化学增强和放射增强使这种化合物成为临床评估的一个有吸引力的候选者。

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