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.2007年4月1日;67(7):3210-9.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2712。

丝裂原活化蛋白激酶抑制增强急性髓性白血病细胞p53的核促凋亡功能

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丝裂原活化蛋白激酶抑制增强急性髓性白血病细胞p53的核促凋亡功能

小岛健介等。 癌症研究. .

摘要

Raf/MEK/ERK通路的激活和Mdm2过度表达导致野生型p53的失活是急性髓细胞白血病(AML)常见的分子事件。我们使用选择性小分子拮抗剂Mdm2、Nutlin-3a和药物性MEK特异性抑制剂PD98059同时阻断Raf/MEK/ERK和p53通路后,研究了它们之间的相互作用。我们发现PD98059本身具有最小的凋亡活性,与Nutlin-3a协同作用,诱导野生型p53 AML细胞株OCI-AML-3和MOLM-13凋亡。有趣的是,PD98059增强了这些细胞中p53的核促凋亡功能。根据转录依赖性凋亡的激活,PD98059处理促进了OCI-AML-3细胞中p53从细胞质向细胞核的移位,其中p53主要在单独使用Nutlin-3a处理细胞时启动转录依赖性细胞凋亡。与Nutlin-3a和核输出抑制剂钩端霉素B共同作用的细胞凋亡诱导增强支持了p53定位在p53水平升高的细胞中的关键作用。PD98059在转录水平上阻止了p53介导的p21诱导。抗Pototic p21的抑制表达似乎也有助于PD98059和Nutlin-3a之间的协同作用,因为(a)协同凋亡作用在G(1)细胞中得以保留,(b)在G(l)细胞中优先观察到p53介导的p21诱导,(c)PD98058强烈拮抗Nutlin-3 a诱导的p21,以及(d)p21水平高的细胞对凋亡有抵抗力。这是第一篇报道,表明Raf/MEK/ERK通路调节p53的亚细胞定位以及转录依赖和转录依赖通路在p53介导的凋亡中的相对贡献。

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