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.2007年7月；56(7):1792-801.
doi:10.2337/db06-1513。 Epub 2007年3月30日。

小鼠葡萄糖输注：诱导β细胞复制的新模型

劳拉·阿隆索 1, Takuya Yokoe先生, 张培力（Pili Zhang）, 唐纳德·斯科特, Seung K Kim先生, 克里斯托弗·奥唐纳, 阿道夫·加西亚-奥卡尼亚
附属公司

小鼠葡萄糖输注：诱导β细胞复制的新模型

劳拉·阿隆索等人。 糖尿病. 2007年7月.

摘要

开发诱导β细胞复制的新技术是糖尿病研究的主要目标。内源性β细胞复制以应对代谢变化，如肥胖和怀孕，这会增加胰岛素需求。小鼠遗传模型有望揭示代偿性β细胞复制的途径。然而，不存在简单、短期的生理复制刺激来测试小鼠模型的补偿复制。在这里，我们提出了一种在活体小鼠中诱导β细胞复制的新工具。根据血流动力学、体重、器官重量、食物摄入量和皮质酮水平，小鼠对连续输注四天的葡萄糖耐受性良好。轻度持续高血糖和高胰岛素血症导致β细胞复制显著增加五倍。葡萄糖诱导的β细胞复制具有剂量和时间依赖性。在这段时间内，葡萄糖输注不会改变β细胞质量、胰岛数量、β细胞大小和β细胞死亡。葡萄糖输注增加了胰岛中细胞周期蛋白D2的总蛋白丰度和核定位，这在以前没有报道过。因此，我们开发了一种新的模型来研究代偿性β细胞复制的调节，并描述了小鼠β细胞对活胰腺中葡萄糖反应的重要新特征。

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数字

图1
图1
小鼠对连续输注四天的葡萄糖耐受性良好。A类：实验时间表。葡萄糖输注不会改变体重(B类)，器官重量(C类)，或平均动脉血压（BP）和心率（HR）(D类).E类：血浆皮质酮未升高；灰色区域表示小鼠的正常范围（49）。数据为平均值±SE。
图2
图2
葡萄糖输注会在生理范围内引起轻微的代谢变化。25%和50%的葡萄糖（Glu）显著增加血糖(A类)和血浆胰岛素(B类). 25%葡萄糖注射液的热量来源(C类)和50%葡萄糖注入(D类)小鼠包括infusate（虚线）和chow（灰圈）。注射葡萄糖的小鼠减少了食物摄入量，因此总热量摄入量（黑钻石）与盐水小鼠相似（白色方块；盐水数据在C类和D类用于比较）。数据为平均值±SE*P（P）< 0.001, ‡P（P）使用Tukey试验后与生理盐水的比较进行的单因素方差分析<0.05。
图3
图3
葡萄糖输注以剂量依赖的方式增加β细胞复制。A类：BrdU和胰岛素染色的代表性胰岛显示葡萄糖诱导复制；肠道是BrdU暴露和染色的阳性对照。插入共焦显微镜证实BrdU阳性细胞核属于胰岛素阳性细胞。B类：50%葡萄糖增加β细胞复制（与25%葡萄糖或生理盐水相比）；25%的葡萄糖也显示出强劲的趋势（与生理盐水相比）。C类：与小胰岛相比，葡萄糖（Glu）在中型胰岛中诱导更多的复制*P（P）<0.05 vs.生理盐水#P（P）<0.05 vs.“<20”胰岛。比例尺=20μm；平均值±标准盐，生理盐水。
图4
图4
输注葡萄糖4天后，β-细胞质量和胰岛数量不变。A类：胰腺切片的典型低倍图像，胰岛素和苏木精染色。B类：葡萄糖输注后胰腺重量减轻。每个胰腺面积的β细胞面积百分比(C类)和β细胞质量(D类)在葡萄糖注入的小鼠中没有增加。注射葡萄糖（Glu）的小鼠的胰岛数量不变，无论是数字计数(E类)或手动(F类–G公司)使用校准的眼内网格。G公司：葡萄糖注入小鼠的单核细胞、双核细胞和胰岛素阳性导管细胞的数量没有变化。比例尺=1 mm。数据为平均值±SE。
图5
图5
β-细胞大小和死亡在葡萄糖输注中保持不变。A类和B类：注射葡萄糖（Glu）的小鼠每个β细胞的胰岛素积分面积不变。C类和D类：使用E-cadherin（红色）、胰岛素（绿色）和Hoechst（蓝色）染色切片，通过追踪细胞边界测量β细胞面积证实β细胞大小不变。E–G公司：使用TUNEL（绿色）、胰岛素（红色）和Hoescht（蓝色）染色切片，我们发现TUNEL的比率(F类)和固缩(G公司)在两组中都很低。阳性对照是用链脲佐菌素治疗的小鼠。比例尺英寸A类和C类=20μm和英寸E类=10微米。数据为平均值±SE。Sal，生理盐水。
图6
图6
葡萄糖诱导的复制在4天输注后增加。A类：小鼠接受1天、2天、3天或4天的盐水或50%葡萄糖，仅在最后24小时内添加BrdU。B类：葡萄糖（Glu）诱导的复制在第2、3和4天增加。数据为平均值±SE。
图7
图7
葡萄糖输注增加细胞周期蛋白D2丰度和核定位。A类：小鼠胰岛注射盐水或葡萄糖4天后，细胞周期蛋白D2蛋白丰度显著增加；细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D3和cdk4不变。B类：细胞周期蛋白D2的免疫组织化学显示葡萄糖注入小鼠胰岛中有明显的核定位。C类：实时PCR显示，盐水或葡萄糖注入小鼠胰岛中D型细胞周期蛋白和cdks 4和6的mRNA丰度没有差异。比例尺=20μm（10μm in插入). 数据为平均值±SE。
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