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.2007年3月12日；176(6):787-93.
doi:10.1083/jcb.200611044。

体内缺乏整合素介导的TGF-beta1激活，重述了TGF-beta缺失小鼠的表型

杨志伟 1, 穆振宇, 布兰卡·达博维奇, 弗拉基米尔·尤鲁科夫斯基, 大文宇（Dawen Yu）, 乔安娜·宋, 熊晓忠, 约翰·S·芒格
附属公司

体内缺乏整合素介导的TGF-beta1激活，重述了TGF-beta缺失小鼠的表型

杨志伟等。 J细胞生物学. .

摘要

多功能细胞因子转化生长因子（TGF）β1与其加工的前肽（潜伏相关肽[LAP]）在潜在复合物中分泌。TGFβ1在与TGFβ受体结合之前必须从该复合物中功能性释放。TGFβ1潜在激活的一种机制涉及整合素αvβ6和αvβ8与LAP中RGD序列的相互作用；其他潜在的TGF-β1激活物包括血小板反应蛋白-1、氧化剂和各种蛋白酶。为了评估RGD结合整合素对体内TGF-beta1激活的贡献，我们在编码RGD序列（RGE）非功能变体的Tgfb1中创建了一个突变。具有这种突变的小鼠（Tgfb1（RGE/RGE））显示出Tgfb1-/-小鼠的主要特征（血管生成缺陷、多器官炎症和缺乏朗格汉斯细胞），尽管产生了正常水平的潜伏TGF-beta1。这些发现表明RGD结合整合素是发育过程中和免疫系统中必需的潜在TGFβ1激活剂。

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数字

图1。
图1。
靶向突变小鼠的产生Tgfb1型.（A） 的示意图Tgfb1型（顶部）及其片段用于插入目标载体（底部）。方框显示在外显子5中引入的突变（实线下划线），以编码BstUI限制性位点（虚线下划线）和D-to-E突变。限制位点：A、ApaI；B、 巴米希；H、 HindIII；S、 萨利。尼奥，新霉素耐药盒；TK公司，胸苷激酶盒。（B） TGFβ1 mRNA编码由信号肽（SP）、前肽（LAP）和TGFβ2细胞因子（top）组成的蛋白质序列。整合素结合基序RGD位于LAP的C末端附近。处理后的潜伏因子由LAP和TGFβ1单体的非共价相关二硫键同源二聚体组成（底部）。LAP可以通过cys-33与LTBP-1、-3或-4的一个半胱氨酸重复结构域（卵形）相连。（C） PCR基因分型结果来自Tgfb1型+/+,Tgfb1型+/RGE公司、和Tgfb1型RGE/RGE公司老鼠。
图2。
图2。
Tgfb1型RGE/RGE公司小鼠出现致命的多器官炎症。（A） 肺、心脏、肝脏和胃炎症病变的组织学Tgfb1型大/大小鼠（苏木精和伊红染色）。（B） Kaplan-Meier生存曲线Tgfb1型RGE/RGE公司老鼠(n个= 54). （C） β6蛋白在胃和肺上皮中的表达增加Tgfb1型RGE/RGE公司老鼠。
图3。
图3。
血管发育缺陷和Tgfb1型RGE/RGE公司老鼠。（A和B）血管存在于野生型卵黄囊中（箭头），但在E12.5中无法识别Tgfb1型RGE/RGE公司胚胎。（C–E）对照组和Tgfb1型大/大E12.5卵黄囊。在突变的卵黄囊中，内皮层和间皮层之间接触不良，E中缺乏血细胞。（F） 后背和耳朵的表皮中没有LCTgfb1型RGE/RGE公司老鼠。（G） LCs在后表皮中含量较少（箭头所示），在耳表皮中不存在Itgb6号机组−/−老鼠。（H） 与对照组小鼠相比，Itgb6号机组−/−小鼠后表皮中的LC较少。P=0.001。误差条表示平均值±SEM。
图4。
图4。
RGE突变不影响Tgfb1型基因表达、LAP抑制功能或潜在TGFβ1的加工和分泌。血清TGFβ1水平Tgfb1型−/−,Tgfb1型+/RGE公司、和Tgfb1型RGE/RGE公司小鼠在（A）和（B）移除尼奥突变的序列Tgfb1型等位基因。（C） 来源于Tgfb1型−/−,Tgfb1型+/RGE公司、和Tgfb1型RGE/RGE公司老鼠。显示了抗所有三种TGFβ亚型（α-TGFβ）的抗TGFβ抗体和仅抑制TGFβ1（α-TGFβ1）的抗体的作用。误差条表示平均值±SEM。（D）Tgfb1型通过半定量RT-PCR评估基因表达，使用从Tgfb1型−/−,Tgfb1型+/RGE公司、和Tgfb1型RGE/RGE公司肺成纤维细胞。作为对照，扩增反向转录的β-actin mRNA。（E） 重组野生型和RGE突变型LAP同样抑制重组TGFβ1的活性，通过基于细胞的荧光素酶测试进行测量。荧光素酶活性以相对光单位（RLU）表示，与TGFβ活性成正比。（F） 野生型和RGE突变型TGFβ1 cDNA在表达LTBP1S的CHO细胞中表达。分泌蛋白在非还原条件下用SDS-PAGE分离，并用抗LAP抗体进行检测。大型潜在复合体（LLC）表明LAP–LTBP1复合体的迁移。
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