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比较研究
.2007年2月20日;17(4):304-15.
doi:10.1016/j.cub.2006.12.046。 Epub 2007年2月8日。

小分子抑制剂BI 2536揭示了polo样激酶1有丝分裂作用的新见解

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比较研究

小分子抑制剂BI 2536揭示了对polo-like激酶1有丝分裂作用的新见解

佩特尔·莱纳特等。 当前生物. .
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摘要

背景:有丝分裂激酶Cdk1、Aurora A/B和Polo-like kinase 1(Plk1)已被广泛表征,以进一步了解有丝分裂机制并作为癌症治疗的潜在靶点。小分子抑制剂促进了Cdk1和Aurora激酶的研究,但几乎没有发现任何有效的Plk1抑制剂。

结果:我们描述了一种新型化合物BI 2536的细胞效应,它是一种有效且选择性的Plk1抑制剂。事实上,BI 2536完全即时地阻断了Plk1的活性,这使我们能够研究Plkl有争议且未知的功能。用BI 2536处理的细胞在前期延迟,但最终将Cdk1-cyclin B导入细胞核,进入前中期,并降解cyclin A,尽管BI 2526阻止APC/C抑制剂Emi1的降解。BI 2536处理的细胞缺乏前期微管星形细胞,因此只有在核膜破裂后才能聚合有丝分裂的微管,并形成不能稳定附着在动粒上的单极纺锤体。Mad2在动粒处积累,细胞通过激活的纺锤体组装检查点停滞。BI 2536阻止了Plk1在动粒和中心体的富集,当添加到中期细胞中时,它会诱导微管从动粒上脱落并导致纺锤体塌陷。

结论:我们的结果表明,Plk1在中心体和动粒的积累取决于其自身的活性,而这种活性是维持中心体与动粒功能所必需的。我们的数据还表明,前期进入并不需要Plk1,但延迟了向前中期的过渡,并且前中期的Emi1破坏对APC/C介导的细胞周期蛋白A降解并不重要。

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