PDGFRs are critical for PI3K/Akt activation and negatively regulated by mTOR

doi:10.1172/JCI28984

.2007年3月；117(3):730-8.

doi:10.1172/JCI28984。 Epub 2007年2月8日。

PDGFR对PI3K/Akt激活至关重要，并受mTOR负调控

张宏兵¹, 纳塔莉亚·巴杰拉舍夫斯基, 吴二溪, 王宏伟, 安妮·P·莫斯曼, 桑德拉·达博拉, 詹姆斯·格里芬, 大卫·J·奎亚特科夫斯基

附属公司

PMID： 17290308
预防性维修识别码：项目经理1784000
内政部： 10.1172/JCI28984

PDGFR对PI3K/Akt激活至关重要，并受mTOR负调控

张宏兵等。临床研究杂志. 2007年3月.

.2007年3月；117(3):730-8.

doi:10.1172/JCI28984。 Epub 2007年2月8日。

作者

张宏兵¹, 纳塔莉亚·巴杰拉舍夫斯基, 吴二溪, 王宏伟, 安妮·P·莫斯曼, 桑德拉·达博拉, 詹姆斯·格里芬, 大卫·J·奎亚特科夫斯基

附属

¹中华人民共和国北京市中国医学科学院基础医学研究所和北京协和医学院医学分子生物学国家实验室生理学系。hbzhang2006@gmail.com

PMID： 17290308
预防性维修识别码：项目经理1784000
内政部： 10.1172/JCI28984

摘要

受体酪氨酸激酶/PI3K/Akt/雷帕霉素哺乳动物靶点（RTK/PI3K/Akt/mTOR）通路在肿瘤中经常发生改变。TSC1或TSC2抑癌基因失活突变会导致结节性硬化综合征（TSC），这是一种良性肿瘤综合征，其中mTOR过度激活，RTK/PI3K/Akt信号受到抑制，部分原因是PDGFR表达减少。我们在这里报道，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中PI3K或Akt的激活，或磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）的缺失也会抑制PDGFR的表达。这是mTOR激活的直接作用，因为雷帕霉素恢复了Tsc1-/-和Tsc2-/-细胞中PDGFR的表达和PDGF敏感性Akt的激活。Tsc2-/-细胞中对EGF反应的Akt激活也减少。此外，在缺乏PDGFR-α和PDGFR-β的细胞中，响应EGF、IGF和PMA的Akt激活减少，这意味着PDGFR在这些刺激下游的生长信号传递中发挥作用。与PI3K/Akt信号的减少一致，在裸鼠模型中，与对照细胞相比，Tsc1-/-和Tsc2-/-细胞的致瘤潜能都降低了，活性Akt或PDGFRbeta的表达增强了致瘤潜能。总之，PDGFR是mTOR激活细胞负反馈调节的主要靶点，它限制了TSC肿瘤的生长潜力。

PubMed免责声明

数字

**图1。PI3K/Akt/mTOR通路的激活降低PDGFR的表达。**
免疫印迹分析显示有多个MEF株。(A类和C类)MEF饥饿2天，用10%FBS或50 ng/ml PDGFbb刺激10分钟。(A类)与对照细胞相比，异位myr-Akt的MEF的p-TSC2、p-Akt和p-S6水平升高，PDGFRα和PDGFRβ水平显著降低。箭头表示内源性Akt。(B类)瞬时表达PI3K的p85α和肉豆蔻酰化p110α亚基的WT永生化MEF显示PDGFRα和PDGFRβ的表达水平显著降低。(C类)PTEN-null MEF显示p-Akt和p-S6表达增加，PDGFRβ表达减少。

**图2。mTOR抑制PDGFR表达。**
(A类和B类)免疫印迹分析显示*铂族^–/–*,*Tsc1型^–/–*(A类)、和*Tsc2型^–/–*(B类)MEF公司。(A类)用10nM雷帕霉素处理细胞，处理时间可变，长达24小时。(B类)细胞在雷帕霉素DMEM中饥饿24小时；用或不用0.1μM沃特曼处理30分钟；然后用10%FCS（左）或50 ng/ml PDGFbb（右）刺激10分钟。注意，雷帕霉素立即降低p-S6水平，并导致IRS1和PDGFRβ水平的延迟增加。(C类)未经治疗和24小时雷帕霉素治疗（10nM）的PDGFRα和PDGFRβmRNA水平的实时定量RT-PCR分析显示*Tsc1型^–/–*和WT MEF。误差条指示SDn个=2个实验。注意PDGFR mRNA水平在*Tsc1型^–/–*雷帕霉素处理后细胞数量增加。

**图3。mTOR激活抑制PDGF和EGF向Akt的信号传导。**
MEF被血清饥饿24小时，然后用25 ng/ml PDGFbb或50 ng/ml EGF刺激10分钟。然后对细胞裂解物进行Western blot分析。(A类)注意，在WT和EGF中，p-ERK对PDGF和EGF-的反应模式相似*Tsc2型*^–/–细胞。相反，p-Akt水平因EGF和PDGF而降低*Tsc2型^–/–*细胞系。(B类)注意p-Akt水平在*Tsc2型^–/–*细胞对雷帕霉素（100 nM，24小时）和PDGF或EGF处理的反应。

**图4。PDGFR的抑制会削弱EGF介导的Akt激活。**
WT MEF血清饥饿24小时；使用或不使用2.5μM AG1295（PDGFR抑制剂[PDGFRi]）或0.1μM AG1478（EGFR抑制剂[EGFRi]，预处理30分钟；然后用50 ng/ml PDGFbb或EGF刺激10分钟。然后对细胞裂解物进行免疫印迹分析(A类)或免疫沉淀法检测EGFR，然后进行免疫印迹(B类). 注意AG1478和AG1295预处理对EGF刺激细胞中p-Akt水平的等效抑制(A类). AG1295不能阻止EGF对EGFR的酪氨酸磷酸化(B类).

**图5。在缺乏PDGFR的细胞中，EGF、IGF和PMA对Akt的激活减少。**
(A类–C类)细胞裂解物的免疫印迹。每组3条车道A类由PDGFRα/，*Pdgfra公司^–/–*、和*Pdgfrb公司^–/–*MEF公司。所有细胞血清饥饿48小时，然后用50 ng/ml PDGFbb、50 ng/ml EGF、50 ng/ml IGF或10%血清刺激10分钟；或200 nM PMA持续30分钟。PDGFRα/β双阴性细胞对所有刺激的反应均显著降低p-Akt水平。(D类)WT或*Egfr公司^–/–*MEF公司。将细胞血清饥饿24小时，并用50 ng/ml EGF（E）、50 ng/ml TGF-α（T）、50 ng/ml PDGF（P）、50 nk/ml IGF（I）或0.2 nM胰岛素（In）刺激10分钟。注意，Akt、S6和ERK对PDGF、IGF和胰岛素的磷酸化反应在*Egfr公司^–/–*以及控制MEF。

**图6。Tsc1-null和Tsc2-null MEF降低了致瘤潜能。**
皮下接种1×10后，免疫缺陷裸鼠的肿瘤发育和生存曲线显示⁶MEF公司。老鼠接收*Tsc1型^–/–*单元格(A类)或*Tsc2型^–/–*单元格(B类)与接受对照细胞的小鼠相比，其肿瘤形成延迟，生存期更长。中使用的所有单元格B类肿瘤抑制基因缺失*TP53型*.

**图7。PDGFR/Akt信号的恢复增强了Tsc1-null和Tsc2-null细胞的致瘤性。**
(A类)myr-Akt表达恢复p-Akt水平*Tsc2型^–/–*MEF（左）；显著加速肿瘤形成（中）；与单独用载体治疗的对照组相比，注射这些细胞的免疫缺陷裸鼠存活率（右）降低。(B类和C类)PDGFRβ表达增加血清诱导的p-Akt水平*Tsc1型^–/–*(B类)和*Tsc2型^–/–*(C类)MEF（左）；加速肿瘤形成（中）；与单独用载体治疗的对照组相比，注射这些细胞的免疫缺陷裸鼠存活率（右）降低。

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1. Hay N.Akt-mTOR探戈及其与癌症的相关性。癌细胞。2005;8:179–183.-公共医学
1. Samuels Y.、Ericson K.癌基因PI3K及其在癌症中的作用。货币。操作。昂科尔。2006;18:77–82.-公共医学

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