Role of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline in the antifibrotic and anti-inflammatory effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril in hypertension

doi:10.1161/01.HYP.0000258406.66954.4f

.2007年3月；49(3):695-703.

doi:10.1161/01.HYP.0000258406.66954.4f。 Epub 2007年2月5日。

N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸在血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利抗高血压纤维化和抗炎作用中的作用

彭红梅¹, 奥斯卡·A·卡罗罗, 汤东寮, 爱德华·彼得森, 努尔·埃丁·拉勒布

附属公司

PMID： 17283252
预防性维修识别码： PMC3257515型
内政部： 10.1161/01.HYP.0000258406.66954.4f

N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸在血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利抗高血压纤维化和抗炎作用中的作用

彭红梅等。高血压. 2007年3月.

.2007年3月；49(3):695-703.

doi:10.1161/01.HYP.0000258406.66954.4f。 Epub 2007年2月5日。

作者

彭红梅¹, 奥斯卡·A·卡罗罗, 汤东寮, 爱德华·L·彼得森, 努尔·埃丁·拉勒布

附属

¹美国密歇根州底特律亨利福特医院高血压和血管研究部，邮编：48202-2689。

PMID： 17283252
预防性维修识别码： PMC3257515型
内政部： 10.1161/01.HYP.0000258406.66954.4f

摘要

众所周知，血管紧张素转换酶抑制剂（ACIs）对动物模型和人类的心脏和肾脏都有抗纤维化作用。N-乙酰基-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸是造血干细胞增殖的天然抑制剂，也是ACEi的天然底物，据报道可在体内预防心脏和肾脏纤维化。然而，尚不清楚N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸是否参与ACEi的抗纤维化作用。为了澄清这个问题，我们使用了一种醛固酮盐诱导的大鼠高血压模型，该模型由ACEi卡托普利单独治疗或与抗N-乙酰基-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸单克隆抗体联合治疗。这些高血压大鼠有以下特征：（1）左心室和肾脏肥大，左心室和肾中胶原沉积增加；（2）肾小球基质扩张；（3）左心室和肾脏ED1阳性细胞增多，磷酸化p42/44丝裂原活化蛋白激酶增强。单用ACEi显著降低收缩压（P=0.008），对器官肥大无影响；它显著降低了左心室胶原含量，组织学数据证实，这种作用被单克隆抗体阻断。正如预期的那样，ACEi显著降低了肾脏胶原沉积和肾小球基质扩张，而这些作用被单克隆抗体减弱。同样，ACEi显著降低了左心室和肾脏中ED1阳性细胞的数量，并抑制了p42/44丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化，这些作用被单克隆抗体阻断。我们得出的结论是，在醛固酮盐诱导的高血压中，ACEi对心脏和肾脏的抗纤维化作用部分由N-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸介导，导致炎症细胞浸润减少和p42/44有丝分裂原活化蛋白激酶活化。

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数字

图1
服用ACEi或Ac-SDKP 6周后，ALDO-盐诱导高血压大鼠左心室（A）和肾脏（B）中的胶原沉积。两者都能预防心脏和肾脏纤维化，抗Ac-SDKP单克隆抗体（n=7至10）减弱了这种作用。

图2
单独或联合抗Ac-SDKP单克隆抗体治疗6周后，ALDO-盐诱导高血压大鼠的LV间质胶原沉积（红色染色；A）。B、 LV间质胶原定量分析。ACEi和Ac-SDKP均能减轻心肌纤维化，抗Ac-SDKP-单克隆抗体（n=7）可降低这种作用。

图3
单独或联合抗Ac-SDKP单克隆抗体治疗6周后，ALDO-盐诱导高血压大鼠左室血管周围胶原沉积（红色染色；A）。B、定量分析LV血管周胶原，表示为血管周胶原面积与冠状动脉管腔面积（PVCA/LV）的比值。这两种药物均能减轻血管周围纤维化，抗Ac-SDKP单克隆抗体（n=7）可降低这一作用。

图4
单独或联合抗Ac-SDKP单克隆抗体（n=6）治疗6周后，ALDO-盐诱导高血压大鼠肾小球基质的代表性定期酸-雪夫染色（A）和定量数据（B）。

图5
在存在或不存在抗Ac-SDKP单克隆抗体的情况下，对ALDO-盐诱导高血压大鼠进行ACEi或Ac-SDKP治疗6周后ED1-阳性细胞（单核细胞/巨噬细胞）的定量分析。与假手术相比，给予ALDO盐+载体的大鼠左心室和肾脏炎症细胞浸润增加。ACEi或Ac-SDKP减弱了这些作用，而抗Ac-SDKP-mAb阻断了ACEi和Ac-SDKP（n=6）。

图6
典型的Western blot（A）和相应的数据（B；n=6至7）说明LV中磷酸化（P）-p42/44 MAPK和p42/44 MAPK蛋白表达为42和44kDa的2条带。所有组中p42/44 MAPK的总表达同样明显。P-p42/44 MAPK在ALDO-盐诱导高血压大鼠左室高表达。ACEi或Ac-SDKP均降低了P-p42/44 MAPK的表达，而抗Ac-SDKP-单克隆抗体同时阻断了ACEi和Ac-SDKP。

图7
典型的Western blot（A）和相应的数据（B；n=6至7），说明在存在或不存在抗Ac-SDKP单克隆抗体的情况下，经ACEi或Ac-SDKP治疗6周后，ALDO-盐诱导高血压大鼠肾脏中磷酸化（P）-p42/44 MAPK和p42/44 MAPK蛋白的表达。

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