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.2007年3月;27(5):1859-67.
doi:10.1128/MCB.01395-06。 Epub 2006年12月28日。

缺氧的microRNA特征

附属公司

缺氧的microRNA特征

Ritu Kulshreshtha公司等。 分子细胞生物学. 2007年3月.

摘要

最近的研究已经确定了microRNA在许多细胞过程中的关键作用,包括致瘤转化。虽然在理解微RNA的基因调控机制方面取得了重大进展,但对影响这些非编码转录物表达的因素知之甚少。在这里,我们首次证明了缺氧(一种有充分记录的肿瘤微环境因子)与microRNA表达之间的功能联系。基于微阵列的表达谱显示,微RNA的特定谱(包括miR-23、-24、-26、-27、-103、-107、-181、-210和-213)是通过低氧诱导因子依赖机制诱导的。该组的部分成员(miR-26、-107和-210)在缺氧环境中降低促凋亡信号,表明这些转录物对肿瘤形成的影响。有趣的是,绝大多数低氧诱导的microRNA在多种人类肿瘤中也过度表达。

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图1。
图1。
结肠和乳腺癌细胞系中microRNA表达的协同低氧变化。根据至少两种细胞系中缺氧上调的微小RNA的表达对四种细胞系进行聚类分析。表达数据被归一化为时间零点的表达。
图2。
图2。
通过Northern分析或定量RT-PCR证实缺氧诱导HRM。(a) 低氧条件下miR-210诱导的Northern印迹证实(显示成熟形式)。Lanes NOR、6HY和30HY分别在常氧和缺氧6小时和30小时时显示结果。溴化乙锭染色凝胶图片显示为负载控制。(b) 定量RT-PCR证实24小时低氧诱导HRM(H)与正常对照组HRM诱导(N)的比较。横线表示两个独立实验的平均值。I形条表示标准偏差。
图3。
图3。
基于HIF1_Q3(a)或HIF1_Q(b)结合位点的随机23-microRNA组(样本)分布。箭头指示实验数据(HRM)在随机样本总体中的位置,以及相应的P(P)值。
图4。
图4。
HIF对特异性微小RNA表达的影响。通过定量RT-PCR测定HT29(A)和MCF7(b)细胞中外源性组成活性HIF-1α(HIF1P/A)和HIF-2α(HIF2P/A)亚单位对miR-103、-210和-213表达的影响。对照组为pcDNA3.1空载体(PC)。横线表示两个独立实验的平均值。I形条表示标准偏差。
图5:。
图5:。
HIF在选择性HRM上调中的直接作用。HT29细胞中HRM启动子报告子构建的相对荧光素酶活性。(a) pGL3环境中的miR-24-1和-181c启动子;(b) pGL3-tk上下文中的miR-26b片段。这些构建物与组成活性HIF-1α(HIF1P/A)、HIF-2α(HIF2P/A)或空载体pcDNA3.1(PC)共同转染,并在常压(NOR)下培养。此外,还显示了缺氧(HYP)对报告者的影响。横线表示三个独立实验的平均值。I形条表示标准偏差。
图6。
图6。
缺氧条件下miR-210和miR-26启动子上HIF的直接募集。使用HIF-1α抗体或IgG对照物从HT29细胞中免疫沉淀染色质,并使用跨越位于位置−1720和−1822(210-a)的候选HRE的引物扩增富集的基因组片段miR-210启动子1166(210-B);或miR-26a-2启动子(26-A)的−2860。miR-130b启动子片段用作阴性对照。
图7。
图7。
低氧条件下选择性microRNA的抗凋亡作用。用反义抑制剂阻断miR-26、-107和-210可导致三个独立实验中的凋亡反应增加(每个实验均进行三次)。相反,过量的正义microRNA会降低凋亡反应。虚线表示缺氧条件下对阴性对照microRNA的凋亡caspase-3/7基线活性(P,前体[感觉];A,反义)。(b) Northern blot证实MCF7细胞中miR-210的有效转导或阻断。用前体或反义miR-210或干扰对照(SCR)转染MCF7细胞。U6 snRNA显示为加载控制。

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