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.2006年12月15日;66(24):11954-66.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1666。

不同的基因表达和DNA甲基化特征与乳腺癌细胞对雌激素三苯氧胺和富尔维斯特的不同适应相关

附属公司

不同的基因表达和DNA甲基化特征与乳腺癌细胞对雌激素三苯氧胺和富尔维斯特的不同适应相关

范美云等。 癌症研究. .

摘要

抗雌激素抵抗乳腺癌靶向治疗的发展需要对其分子特征有详细的了解。为了进一步阐明获得性抗雌激素药物他莫昔芬和富尔维斯特耐药的分子事件,我们从激素依赖性乳腺癌MCF7细胞的单个群体中建立了耐药亚系。这些模型系统使我们能够在统一的克隆背景下检测抗雌激素诱导的细胞和分子变化。使用Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0阵列,在激素敏感和激素抵抗亚系中测定了基础和雌激素诱导基因表达谱的总体变化。通过差异甲基化杂交(高通量启动子CpG岛微阵列分析)评估DNA甲基化的变化。通过比较研究,我们发现不同的基因表达和启动子DNA甲基化谱与获得性对富尔维斯特和他莫昔芬的耐药性相关。Fulvestran耐药性的特点是多种生长刺激途径显著上调,导致雌激素受体α(ERalpha)非依赖性、自分泌调节的增殖。相反,尽管受体介导的基因调控发生了改变,但获得性三苯氧胺耐药性与ERalpha阳性表型的维持相关。与启动子高甲基化导致的基因失活相比,抗雌激素抵抗细胞中因启动子低甲基化而导致的促生长基因激活更为频繁,这揭示了与内分泌抵抗相关的分子变化的意外见解。总之,这项研究提供了对临床重要抗雌激素获得性耐药特异性分子变化的深入了解。对耐药性相关机制的了解有助于确定治疗靶点和对这些公认的抗激素药物进行再敏化的策略。

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