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.2006年12月；128(6):659-69.
doi:10.1085/jgp.200609650。

星形细胞终末内动态肌醇三磷酸介导的钙信号是脑小动脉血管扩张的基础

斯蒂芬·斯特劳布 1, 阿德里安·德·博内夫, M基思·威尔克森, 马克·T·纳尔逊
附属公司

星形细胞终末内动态肌醇三磷酸介导的钙信号是脑小动脉血管扩张的基础

斯蒂芬·斯特劳布等。 J Gen Physiol杂志. 2006年12月.

摘要

活动神经元部分通过星形胶质细胞中胞质Ca（2+）浓度（[Ca（2+）]（i））的升高与脑内小动脉通信，导致参与神经-血管耦合的血管活性信号的产生。特别是，包裹脑小动脉的星形细胞过程（“末梢”）中[Ca（2+）]（i）的增加已被证明会导致体内小动脉的血管扩张。然而，端足[Ca（2+）]（i）信号的空间和时间特性尚未确定，也缺乏关于这些信号产生机制的信息。采用荧光Ca（2+）指示剂和共焦显微镜，在皮质脑片中以高时空分辨率测量星形细胞终末[Ca（2+）]（i）信号。通过同时测量末梢[Ca（2+）]（i）和血管直径检测到，末梢[Ca2+）]的增加先于皮质层片内小动脉的血管舒张。抑制肌醇1,4,5-三磷酸（InsP（3））受体Ca（2+）释放通道可降低末梢[Ca（2+）]（i）的神经活动诱发的升高，而抑制内质网Ca（2+）摄取则几乎完全消除末梢[Ca2+）]的升高。为了探索末端足内存在的Ca（2+）释放机制，利用笼状InsP（3）的空间限制闪光光解直接在末端足内释放InsP。这一动作在空间上局限于星形胶质细胞这一区域的末梢内产生了大幅度的[Ca（2+）]（i）增加。这些InsP（3）诱导的[Ca（2+）]（i）增加对细胞内Ca（2+）储存的耗竭敏感，但对ryanodine不敏感，这表明Ca（2+）诱导的ryanodie受体释放Ca（2+）不会促进末梢[Ca（2+]（i）信号的产生。星形细胞[Ca（2+）]（i）的神经元诱发增加以多个不同的[Ca（2+）]（i）波的形式通过血管周围星形细胞突起和端足传播，并表现出高度的空间异质性。末梢内的再生Ca（2+）释放过程很明显，Ca（2+）释放的局部区域也很明显，用血管活性神经肽生长抑素和血管活性肠肽处理切片能够诱导末梢[Ca（2+）]（i）增加，表明皮层中局部中间神经元和星形细胞终末之间可能存在信号传递。此外，单个终足内InsP（3）的光释放导致邻近小动脉的局部血管舒张，支持了星形细胞终足作为局部“血管调节单位”的概念，即通过将活动神经元的信息转换为复杂的InsP（2）介导的Ca（2+）释放信号来调节小动脉直径。

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数字

图1。
图1。
星形细胞端足抬高[Ca2+]我在脑小动脉血管扩张之前。描绘端足上升的图像系列2+]我和皮质脑片中相邻脑小动脉的扩张2+-敏感染料fluo-4AM。血管腔的位置用虚线表示。图中显示了EFS开始后每幅图像的时间（以秒为单位），以及每个时间点的血管内径。端脚[Ca之间的时间关系2+]我血管直径的增加（黑色）和变化（灰色）显示在图像序列下面的轨迹中。请参阅视频1（可在http://www.jgp.org/cgi/content/full/jgp.200609650/DC1).
图2。
图2。
末梢足神经诱发的增加[Ca2+]我涉及Ca2+从细胞内钙释放2+存储，可能通过激活InsP三R.（A）EFS用于诱导神经元活动，使末端足[Ca2+]我.（B）说明EFS诱导端足[Ca2+]我与10μM InsP孵育20分钟后显著降低三R拮抗剂xestospongin C.（C）显示RYR、InsP作用的平均数据三R、 和磷脂酶C对EFS诱导的[Ca生成的抑制作用2+]我增加。将药物处理的反应与平均时间匹配的控制反应进行比较。（D） 说明EFS诱导端足[Ca增加的典型痕迹2+]我与30μM的SERCA泵抑制剂CPA孵育20分钟后，细胞内Ca明显减少2+商店。（E） 显示峰值[Ca的平均数据2+]我在控制条件下和与CPA孵育后诱导的增加。将CPA存在时产生的响应与平均时间匹配控制响应进行比较。误差线表示平均值±SEM.*，P<0.05；**，P<0.0001。
图3。
图3。
InsP的空间限制光解三endfeet内支持InsP的角色三R、 而不是RYR，在生成端足[Ca时2+]我增加。（A） 末端脚暴露于释放了InsP的紫外线短脉冲（～1 ms）下三和生成的尾端分隔[Ca2+]我增加，其属性在几个发布事件中是一致的。（B） 用50μM ryanodine（20分钟孵育）处理切片以阻断RYR，并没有改变端足[Ca2+]我InsP释放引起的增加三（C）用CPA处理切片，导致几乎完全的钙块2+InsP光解诱导的释放三。注意两条记录道中的闪光伪影，确认InsP三在这两种情况下都被释放了。（D） 笼状InsP的闪光光解示意图三在单个星形细胞末端。在这张图中，脑小动脉的边界用虚线表示。端脚内的局部无凸点显示为黑色圆圈。（E） 显示赖氨酸定、咖啡因加赖氨酸丁和CPA治疗对足底[Ca2+]我局部释放InsP引起的增加三将这些响应与平均时间匹配控制响应进行比较。本图中的所有实验均在22°C下进行，以将笼状InsP挤出的可能性降至最低三在药物治疗过程中。误差线表示平均值±SEM.**，P<0.0001。
图4。
图4。
血管周围星形细胞末端和过程产生空间异质性[Ca2+]我信号。（A） 激光扫描共聚焦显微镜图像序列显示大脑皮质切片内的fluo-5F AM加载的终足和血管周围突起。在EFS（0秒）开始时拍摄的图像中，概述了终足（虚线圆圈）的位置和血管周围突起。小动脉的位置也显示出来，其中一部分位于末梢下方。在这个例子中，EFS诱导了[Ca2+]我血管周围突起中的波，以及与突起中波垂直传播的末端足中的波。[Ca的方向2+]我波浪用箭头表示。空间局部[Ca的许多区域2+]我发现了增加，以及[Ca升高的亚区域2+]我在EFS后长时间维护的端脚内。请参阅视频2（可在http://www.jgp.org/cgi/content/full/jgp.200609650/DC1). 这些实验是使用Ca2+-敏感染料fluo-5F，对Ca的亲和力略低2+比fluo-4(K（K） d日=388 nM vs.215 nM（对于35°C下的fluo-4），以帮助检测高[Ca的空间局部区域2+]我.（B和C）空间定位[Ca的区域2+]我在单个端脚内增加，以响应EFS。在这个例子中（至少代表六个实验），图像被裁剪成只包括末梢和大脑切片的紧邻区域，Ca的三个区域2+如箭头所示，在端脚内发现了释放。这些区域作为全球终足的起始点[Ca2+]我增加。如C中的轨迹所示，由0秒图像中的方框标识的每个感兴趣区域都以不同的释放动力学响应。
图5。
图5。
星形细胞末端作为个体“血管调节单位”，通过激活钙调节小动脉直径2+-钙驱动的敏感信号机制2+通过InsP发布三R.（A）InsP的光释放三在大鼠皮层脑薄片中，与小动脉相连的单端足（箭头）在小动脉直接与端足相连的区域产生快速血管扩张。这种扩张仅限于血管的～30μm长度。（B） 痕迹显示了A中所检查的小动脉的直径随时间的变化。注意小动脉随着InsP的释放而迅速扩张三在尾端。（C） 显示InsP光解前后末梢附近小动脉直径的平均数据三在尾端。误差线表示平均值±SEM.*，P<0.05。
图6。
图6。
星形细胞终足的生成2+]我增加对血管活性神经肽治疗的反应。（A和B）通过Picospritzer和局部（末端30μm内）放置的微量移液管，将装载Fluo-4 AM的皮质切片与SOM或VIP混合后，星形胶质细胞[Ca2+]我用共焦显微镜进行测量。所有激动剂治疗均在存在1μM河豚毒素的情况下进行，河豚毒包含在aCSF溶液中以限制神经元活动。
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