GATA-3 maintains the differentiation of the luminal cell fate in the mammary gland

doi:10.1016/j.cell.2006.09.048

.2006年12月1日；127(5):1041-55.

doi:10.1016/j.cell.2006.09.048。

GATA-3维持乳腺腔细胞命运的分化

霍辛·库罗斯·梅尔¹, 尤安·M·斯劳拉, 马克·D·斯特恩利赫特, 泽纳·韦布

附属公司

PMID： 17129787
预防性维修识别码： PMC2646406型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2006.09.048

GATA-3维持乳腺腔细胞命运的分化

霍森·库罗斯-迈尔等。单元格. 2006.

.2006年12月1日；127(5):1041-55.

doi:10.1016/j.cell.2006.09.048。

作者

霍森·库罗斯-迈尔¹, 尤安·M·斯劳拉, 马克·D·斯特恩利赫特, 泽纳·韦布

附属

¹美国加州大学旧金山分校解剖与生物医学系，地址：513 Parnassus Avenue，San Francisco，CA 94143，USA。

PMID： 17129787
预防性维修识别码： PMC2646406型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2006.09.048

摘要

GATA转录因子家族在细胞-脂肪规范中起着基本作用。然而，尚不清楚这些基因是否对发育后维持细胞分化是必要的。我们确定GATA-3是青春期小鼠乳腺上皮中含量最高的转录因子。GATA-3存在于乳腺导管腔细胞和末端芽体细胞中。在有条件地删除GATA-3后，由于青春期TEB形成失败，小鼠的乳房发育出现严重缺陷。在急性GATA-3缺失后，成年小鼠表现出未分化的腔细胞扩张，基底膜脱落，导致caspase介导的细胞长期死亡。此外，FOXA1被确定为乳腺中GATA-3的下游靶点。这表明GATA-3积极维持成人乳腺腔上皮分化，这对乳腺癌的发病机制具有重要意义。

PubMed免责声明

数字

**图1。GATA-3在乳腺中的表达**
（A）微阵列分析策略的示意图。一只5周龄β-actin-GFP小鼠的4号乳腺。对TEB、无上皮远端基质（基质）和成熟导管上皮（成熟导管）区域进行显微解剖，以进行微阵列分析。修改自Kouros-Mehr和Werb（2006）（B和C）5周龄乳腺TEB（B）和成熟导管（C）中GATA-3（红色）和DAPI（蓝色）的免疫荧光。箭头表示远端TEB的帽状细胞层。（D）在12周龄的野生型乳腺中加入GATA-3（绿色）、α-平滑肌肌动蛋白（SMA，红色）和DAPI（蓝色）。箭头表示肌上皮细胞。比例尺对应于1 mm in（A）和25μm in（B）–（D）。

**图2。本构损失*GATA-3协议*乳腺内导管侵犯引起缺陷**
（A–H）胭脂红染色的4号乳腺，从19日龄到8周龄MMTV-核心；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*（n=20）和MMTV-核心；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*（n=18）只小鼠。所示为每个时间点的代表性乳腺（n=每个时间点4-6个乳腺）。*飞行/飞行*,*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和*佛罗里达州/+*,*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*在（A）-（I）中。比例尺对应3 mm。（I）MMTV-Core导管侵犯；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*，MMTV-核心；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和非转基因（Non-Tg）；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*乳腺，表示为从初级导管近端到远端TEB的距离。数据表示为平均值±SEM，n=4-6个乳腺/例，*p<0.01（学生t检验）。

**图3。GATA-3对哺乳动物发育至关重要**
（A） 8周龄MMTV-Core的H&E染色；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和MMTV-Core；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*乳腺。*飞行/飞行*,*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和*佛罗里达州/+*,*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*在（A）和（B）中。（B） 8周龄MMTV-Core中GATA-3（红色）、GFP（绿色）和DAPI（蓝色）的免疫荧光；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和MMTV-Core；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*乳腺。白色箭头表示管腔上皮缺失，黄色箭头表示导管腔内GATA-3空细胞。比例尺表示（A）和（B）中的25μm。（C）野生型PCR分析*GATA-3协议*，漂浮（Fl）*GATA-3协议*和已删除（Del）*GATA-3协议*30周龄MMTV-Core基因座；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*，MMTV-核心；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和非Tg；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*乳腺。30周龄MMTV-核心GFP+（重组）细胞群基因组DNA；*GATA-3协议^弗洛克斯*和MMTV Cre；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*纯化用于PCR分析。全乳腺上皮DNA用于非Tg；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*分析。

**图4。诱导后成年乳腺上皮结构的破坏*GATA-3协议*重组**
（A） GFP乳房从12周龄的WAP-rtTA-Cre全套上架；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*用多西环素（dox）治疗小鼠3天（n=5 flox/+，n=4 flox/flox）、5天（n=4 flox++，n=5 flox/flox）和14天（n=3 flox/＋，n=4flox/flox）。Cre、WAP-rtTA-Cre；*飞行/飞行*,*GATA-3协议^{flox/flox公司}*; 和*佛罗里达州/+*,*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*在（A）-（C）中。12周龄WAP-rtTA-Cre中GATA-3（红色）、GFP（绿色）和DAPI（蓝色）的（B和C）H&E染色（B）和免疫荧光（C）；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*用强力霉素治疗小鼠5天和14天。（C）中的箭头表示导管腔内的GFP阳性/GATA-3阴性细胞。比例尺对应于3 mm in（A）和25μm in（B）和（C）。

**图5。急性失血*GATA-3型*在成年哺乳动物的腺体中导致未分化的管腔种群的扩张**
（A–D）12周龄WAP-rtTA-Cre乳腺的免疫荧光；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*用强力霉素治疗小鼠5天。使用的抗体如下：（A）角蛋白14（K14，红色）和角蛋白18（K18，绿色），（B）β-酪蛋白（绿色），（C）GATA-3（红色）和E-钙粘蛋白（E-cad，绿色），以及（D）雌激素受体（ER，红色）和GFP（绿色）。切片用DAPI（蓝色）复染。Cre、WAP-rtTA-Cre；*飞行/飞行*,*GATA-3协议^{flox/flox公司}*; 和*佛罗里达州/+*,*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*在（A）-（G）中。（E） 12周龄WAP-rtTA-Cre全乳腺的微阵列分析；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*多西环素治疗小鼠（n=2）5天。数据表示为M=log₂（Het/Null），其中Het=WAP-rtTA-Cre的荧光强度；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*sample and Null=WAP-rtTA-Cre的荧光强度；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*样品。（F） 5天强力霉素处理的WAP-rtTA-Cre的PCNA免疫染色；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*（n=4）和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*（n=5）乳腺。比例尺对应于（A）–（D）和（F）中的25μm。（G） 5天强力霉素处理的WAP-rtTA-Cre的BrdU分析；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*和WAP rtTA Cre；*GATA-3型^{flox/flox公司}*乳腺。数据表示为每个乳腺导管中BrdU阳性细胞的数量；n=每种情况下50根管道，误差线表示平均值±SEM。***p<0.001（学生t检验）。

**图6。慢性丧失*GATA-3协议*在成人乳腺中导致细胞死亡和哺乳不足**
（A–C）12周龄WAP-rtTA-Cre乳腺的免疫荧光；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*用强力霉素治疗小鼠14天。对照乳腺与图5所示类似。使用的抗体如下：（A）角蛋白14（K14，红色）和角蛋白18（K18，绿色），（B）GATA-3（红色）和E-cadherin（E-cad，绿色）和（C）雌激素受体（ER，红色）以及GFP（绿色）。切片用DAPI（蓝色）复染。（D） 5天和14天强力霉素处理的WAP-rtTA-Cre的半胱天冬酶染色角蛋白18免疫染色；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*乳腺（年龄=12周）。Cre、WAP-rtTA-Cre；*飞行/飞行*,*GATA-3协议^{flox/flox公司}*; 和*佛罗里达州/+*,*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*在（D）-（H）中。在（D）和（E）中，14天给药的对照组乳腺与5天给药对照组相似。（E）来自（D）的半胱天冬酶裂解角蛋白18（M30）表达的定量。数据表示为包含至少一个M30阳性细胞的乳腺导管的百分比；n=每种情况下10根管道。（F）来自哺乳期WAP rtTA Cre的4号乳腺的胭脂红染色的全套和GFP全套；*GATA-3型^{flox/flox公司}*（n=2）和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*（n=2）用强力霉素治疗小鼠5周。在哺乳第10天收获组织。相应的H&E染色截面如（G）所示。（H）经多西环素治疗5周的WAP rtTA Cre所产幼崽的重量（克）；*GATA-3协议^{flox/flox公司}*和WAP-rtTA-Cre；*GATA-3协议^{弗洛克斯/+}*哺乳第10天的母亲。数据表示为平均值±SEM。*p<0.01（学生t检验）。（一）成人乳腺中FOXA1启动子的PCR分析用GATA-3抗体、对照小鼠免疫球蛋白或无一级抗体对照的DNA免疫沉淀。PCR产物是FOXA1启动子上游含有GATA结合位点的一个200 bp片段0.8 kb。

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