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.2006年12月14日；444(7121):949-52.
doi:10.1038/nature05348。 Epub 2006年11月22日。

用CDK抑制剂罗考维汀长期阻断小鼠多囊肾病

尼古拉·奥·布卡诺夫 1, 劳里·A·史密斯, 凯瑟琳·W·克林格, 史蒂文·莱德贝特, Oxana Ibraghimov-Beskrovnaya公司
附属机构

用CDK抑制剂罗考维汀长期阻断小鼠多囊肾病

尼古拉·奥·布卡诺夫等。 自然. .

摘要

多囊肾疾病（PKD）的主要特征是肾小管内充满液体的囊肿生长，导致终末期肾病。PKD1或PKD2基因突变导致常染色体显性PKD（ADPKD），这是一种缓慢发展的成人形式。常染色体隐性多囊肾病是由PKHD1基因突变引起的，影响新生儿并进展迅速。PKD目前没有有效的治疗方法。最近，对于PKD中已知被破坏的所有蛋白质，发现了一个以前未被识别的亚细胞定位位点：初级纤毛。由于纤毛功能似乎参与细胞周期调控，与纤毛或中心粒相关的蛋白质的破坏可能直接影响细胞周期和增殖，从而导致囊性疾病。因此，我们推断，细胞周期失调可能是膀胱生成的最直接原因，针对这一点的干预可以为PKD提供显著的治疗益处。在这里，我们表明，在PKD的jck和cpk小鼠模型中，使用细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂（R）-罗斯科汀治疗确实能有效阻止囊性疾病。不需要每天连续给药即可达到疗效；脉冲治疗提供了强大、持久的效果，表明终身治疗的潜在临床益处。对作用机制的分子研究揭示了有效的细胞周期阻滞、转录抑制和凋亡减弱。我们发现，罗斯科汀对源自肾单位不同部位的囊肿具有活性，这是治疗ADPKD的理想特征，其中囊肿形成于多个肾单位段。我们的结果表明，抑制CDK是治疗PKD的一种新的有效方法。

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